專利名稱:從復(fù)雜反應(yīng)體系中分離、大規(guī)模制備卟啉的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一類卟啉的分離純化以及由此而實(shí)現(xiàn)的大規(guī)模制備卟啉的方法。
背景技術(shù):
卟啉是細(xì)胞色素P-450作為氧化酶的活性中心,是有機(jī)化學(xué)中實(shí)現(xiàn)C-H鍵活化、烯烴環(huán)氧化、環(huán)丙烷化、氮雜環(huán)丙烷化等重要反應(yīng)的有效催化劑配體,底物與催化劑之比高達(dá)10,000(如,文獻(xiàn)一H.Ohtake,T.Higuchi,and M.Hirobe,J.Am.Chem.Soc.,1992,114,10660-10662;文獻(xiàn)二X.-Q.Yu,J.-S.Huang,W.-Y.Yu,and C.-M.Che,J.Am.Chem.Soc.,2000,122,5337-5342),卟啉也是研究開發(fā)分子導(dǎo)線、分子開關(guān)、分子邏輯運(yùn)算器等微電子元件的重要材料(文獻(xiàn)三A.K.Burrell,D.L.Officer,P.G.Plieger,and D.C.W.Reid,Chem.Rew.2001,101,2751-2796)。相當(dāng)一部分卟啉,特別是某些卟啉如5,10,15,20-四(2,6-二氯苯基)卟啉(H2TDCPP)一般以10-50%的產(chǎn)率(如,文獻(xiàn)四Lindsey,J.S.;Maccrum,K.A.;Tyhonas,J.S.;Chuang,Y.-Y.,J.Org.Chem.1994,53,579;文獻(xiàn)五M.S.Chorghade,D.Dolphin,D.Dupre,D.R.Hill,E.C.Lee,T.P.Wijesekera,Synthese,1996,1320-1324)能輕易地由縮合反應(yīng)制得。但是由于該反應(yīng)產(chǎn)率低,要將高達(dá)50-90%的副產(chǎn)物分離干凈不是一件容易的事情。再加上卟啉溶解性很差,過柱分離色帶寬,無法與雜質(zhì)分離。想簡單地通過層析柱分離得到1克或數(shù)百毫克產(chǎn)品,則需要公斤級的硅膠或氧化鋁及升量級或數(shù)十升量級的有機(jī)溶劑。如,文獻(xiàn)五是將從反應(yīng)體系得到的復(fù)雜混合物通過很大的快速層析柱用1∶1的二氯甲烷和石油醚的混合溶劑淋洗,且產(chǎn)率約為11%。用該方法處理,規(guī)模越大,分離純化就越困難。也有研究小組直接用二氯甲烷或氯仿淋洗(文獻(xiàn)六António M.d’A.Rocha Gonsalves,Mariette M.Pereira,Arménio C.Serra,Robert A.W.Johnstone,and M.Luisa D.G.Nunes,J.Chen.Soc.,Perkin Trans.,I,1994,2053-2057),但得到的產(chǎn)品含有雜質(zhì),是顏色很深的固體,還需進(jìn)一步純化處理。正是因?yàn)檫@類卟啉分離純化困難,不可能大規(guī)模生產(chǎn),目前卟啉的市場價(jià)格都比較高,應(yīng)用大大受到限制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題是將一類卟啉產(chǎn)品簡捷有效地從復(fù)雜反應(yīng)體系中分離出來。同時(shí)該方法采用便于工業(yè)生產(chǎn)的簡單淋洗除雜純化產(chǎn)品,實(shí)現(xiàn)這一類卟啉的大規(guī)模生產(chǎn),促進(jìn)卟啉的應(yīng)用開發(fā),減少有機(jī)溶劑用量,減少環(huán)境污染。
為了解決上述問題,在按文獻(xiàn)方法(例如文獻(xiàn)四、五、六及文獻(xiàn)七J.S.Lindsey and R.W.Wagner,J.Org.Chem.1989,54,828-836.)進(jìn)行卟啉的制備反應(yīng)后,本發(fā)明采用了如下操作技術(shù)方案當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí),直接將反應(yīng)溶液過濾,并且用反應(yīng)溶劑淋洗干凈,然后在得到的淋洗液中加入硅膠和卟啉的不良溶劑,旋轉(zhuǎn)蒸干。其中過濾推薦裝入層析柱過濾,尤其推薦使用沒有活化的Al2O3層析柱,此外用濾紙過濾也是可以的;硅膠推薦為加入100-400目硅膠,用量推薦為1~100克硅膠/1克吡咯(原料之一);所述卟啉的不良溶劑推薦使用烷烴、醇、酸、醚、酮、酯和芳香烴類等有機(jī)溶劑,尤其推薦C原子數(shù)為1~20的烷烴、醇、酸、醚、酮、酯和芳香烴類等有機(jī)溶劑,例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等,用量推薦為0.1~10反應(yīng)溶液體積當(dāng)量的卟啉的不良溶劑。
然后對吸附有產(chǎn)品的硅膠進(jìn)行淋洗。推薦將吸附有產(chǎn)品的硅膠裝載在一根Al2O3層析柱上,層析柱的直徑與制備規(guī)模有很大的關(guān)系,一般通過實(shí)驗(yàn)決定(例如,2~10克規(guī)模的產(chǎn)品,建議使用直徑為2.5~4.5厘米,長度為3~20厘米的Al2O3柱);直接在濾紙上淋洗也可以。先后分別用強(qiáng)極性溶劑,弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗,洗至淋洗液呈無色或接近無色,再用卟啉良溶劑洗脫、收集。其中所述的強(qiáng)極性溶劑推薦使用醇、酸類等有機(jī)溶劑,尤其推薦C原子數(shù)為1~20的醇、酸類等有機(jī)溶劑,例如甲醇、乙醇等;弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗推薦使用烷烴、醇、醚、酮、酯、芳香烴和鹵代烷烴類等有機(jī)溶劑及其混合溶劑,進(jìn)一步推薦C原子數(shù)為1~20的烷烴、醇、醚、酮、酯、芳香烴和鹵代烷烴類等有機(jī)溶劑及其混合溶劑,例如石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或其混和溶劑等,尤其推薦體積比為0.1~10∶1的二氯甲烷和石油醚混合溶劑。所述的卟啉的良溶劑推薦使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯等有機(jī)溶劑。
將所得含有產(chǎn)品的溶液旋干,得到產(chǎn)品。產(chǎn)品純度高,只須進(jìn)行簡單重結(jié)晶。溶在淋洗液里的卟啉可以通過其他方法處理(如,文獻(xiàn)五),也可以不再回收。
本發(fā)明方法適用于分離純化卟啉,推薦用于分離純化具有如下結(jié)構(gòu)通式的卟啉 R1,R2=H,F(xiàn),Cl,Br,I,CH3,OCH3,NO2,NH2,Ph,OH,CO2H,CH2OH;R1,R2是相同或不同的基團(tuán);R3,R4=H,F(xiàn),Cl,Br,I,CH3,OCH3,NO2,NH2,Ph,OH,CO2H,SO2Cl;R3,R4是相同或不同的基團(tuán);R5,R6,R7,R8=H,F(xiàn),Cl,Br,I,CH3,CH2CH3,Ph,CO2H,CH2OH;R5,R6,R7,R8是相同或不同的基團(tuán);尤其推薦R1,R2=Cl,Br,F(xiàn),NO2,OCH3;R3,R4,=H,F(xiàn),OCH3;R5,R6,R7,R8=H,Br。
本發(fā)明的特點(diǎn)是1.為了有效的從復(fù)雜反應(yīng)體系中分離純化卟啉,在過濾得到的淋洗液中加入了卟啉的不良溶劑,并蒸干。
2.以對卟啉有一定溶解度的有機(jī)溶劑(即弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑,例如,0.1~10∶1的二氯甲烷和石油醚混合溶劑)洗滌雜質(zhì)?,F(xiàn)有技術(shù)或者采用二氯甲烷和石油醚混合溶劑洗脫分離產(chǎn)品(如,文獻(xiàn)五,文獻(xiàn)八H.turk,and W.T.Ford,J.Org.Chem.,1991,56,1253-1260),或者直接用甲醇淋洗雜質(zhì),得到產(chǎn)品(如,文獻(xiàn)七、文獻(xiàn)八)。前者是用來分離洗脫產(chǎn)品,如前所述,用這樣的方法得到小量產(chǎn)品也需要大規(guī)模過柱,極其浪費(fèi)溶劑和硅膠。后者只適合處理某些卟啉,如5,10,15,20-四(2,4,6-三甲基苯基)卟啉,H2TMP,而且產(chǎn)品中仍有相當(dāng)多的雜質(zhì);而應(yīng)用于其他卟啉產(chǎn)品,則還是需要經(jīng)過普通的過柱分離。但是本發(fā)明方法經(jīng)過用卟啉的不良溶劑處理后,應(yīng)用對卟啉有一定溶解度的溶劑帶走少量產(chǎn)品的同時(shí)洗脫分離大量雜質(zhì),以達(dá)到純化產(chǎn)品的目的。該方法克服了技術(shù)偏見,為解決大規(guī)模生產(chǎn)卟啉提供了一種不同構(gòu)思的技術(shù)方案。
3.利用簡單淋洗,實(shí)現(xiàn)了一類卟啉大規(guī)模制備。規(guī)模越大,效果越佳,產(chǎn)生了顯著的技術(shù)效果。
4.從總體上來說,除了有效分離純化以及由此而實(shí)現(xiàn)的大規(guī)模制備產(chǎn)品外,還大大簡化了操作,只作簡單淋洗,省時(shí)省力,更是節(jié)省有機(jī)溶劑,減少環(huán)境污染。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一5,10,15,20-四(2,6-二氯苯基)卟啉(H2TDCPP)卟啉的制備將一裝有回流冷凝管和電磁攪拌子的1000mL三頸瓶經(jīng)無水無氧處理,在氬氣氛圍下加入2,6-二氯苯甲醛,新蒸的吡咯,經(jīng)無水CaSO4干燥新蒸的氯仿,購買得到的無水乙醇和Et3BnNCl。向體系用氬氣鼓泡20分鐘后,用注射器加入新蒸BF3·Et2O引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)體系立即變成桔黃色,然后顏色加深,直至很深的紫紅色。室溫避光攪拌反應(yīng)45分鐘后,加入氧化劑四氯對苯醌(TCQ),加熱保持微沸3小時(shí)。
卟啉的分離反應(yīng)體系的酸性介質(zhì)用Et3N中和后,直接將反應(yīng)混合物裝入沒活化過的Al2O3層析柱,用氯仿淋洗。往氯仿中加入粗硅膠和甲醇,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋干。將所得固體物裝入一根Al2O3短柱。然后分別用甲醇和1∶1的二氯甲烷與石油醚的混合溶劑洗至無色或接近無色。留在柱頭的比較純凈的產(chǎn)品卟啉,用純氯仿將它洗下,緩慢旋干得到漂亮的蘭紫色片狀晶體,稱重得淋洗產(chǎn)量。
溶在甲醇和二氯甲烷里的部分產(chǎn)品可以按照文獻(xiàn)方法純化處理(文獻(xiàn)五)。將含有產(chǎn)品的溶液用硅膠吸附旋干,裝入一根較大的硅膠H層析柱(5.5×25cm),用1∶1的二氯甲烷與石油醚的混合溶劑淋洗。產(chǎn)物卟啉會(huì)連同一些雜質(zhì)流下(卟啉的溶解性差,過柱色帶很長,混有雜質(zhì)不可避免),旋干得到蘭黑色固體,稱重得回收產(chǎn)量。
實(shí)施例二5,10,15,20-四(2,3,4,5,6-五氟苯基)卟啉(H2F20TPP)操作同實(shí)施例一實(shí)施例三5,10,15,20-四(2,6-甲氧基苯基)卟啉(H2TDMPP)操作同實(shí)施例一收率
a投料以原料之一取代醛為準(zhǔn);b淋洗產(chǎn)率=(淋洗產(chǎn)量/總產(chǎn)量)×100%
權(quán)利要求
1.一種從制備卟啉的復(fù)雜反應(yīng)體系中,有效分離純化卟啉的方法,其特征在于將制備卟啉的反應(yīng)溶液在通過過濾得到的淋洗液中加入卟啉不良溶劑,并旋轉(zhuǎn)蒸干或攪拌下蒸干,然后用強(qiáng)極性溶劑,弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗雜質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于加入相當(dāng)于反應(yīng)溶液體積0.1-10當(dāng)量的卟啉不良溶劑。
3.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于反應(yīng)體系先直接從沒有活化的氧化鋁柱子過濾得到除去部分難溶于反應(yīng)溶劑、難于被反應(yīng)溶劑洗脫的雜質(zhì)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于分離純化如下卟啉。 R1,R2=H,F(xiàn),Cl,Br,I,CH3,OCH3,NO2,NH2,Ph,OH,CO2H,CH2OH;R1,R2是相同或不同的基團(tuán)R3,R4=H,F(xiàn),Cl,Br,I,CH3,OCH3,NO2,NH2,Ph,OH,CO2H,SO2Cl;R3,R4是相同或不同的基團(tuán)R5,R6,R7,R8=H,F(xiàn),Cl,Br,I,CH3,CH2CH3,Ph,CO2H,CH2OH;R5,R6,R7,R8是相同或不同的基團(tuán)
5.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述不良溶劑是烷烴、醇、酸、醚、酮、酯或芳香烴。
6.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述不良溶劑是C原子數(shù)為1~20的烷烴、醇、酸、醚、酮、酯或芳香烴。
7.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述不良溶劑是甲醇、乙醇、乙酸乙酯。
8.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述強(qiáng)極性溶劑是醇、酸類有機(jī)溶劑;弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗是烷烴、醇、醚、酮、酯、芳香烴和鹵代烷烴或其混合溶劑。
9.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述強(qiáng)極性溶劑是C原子數(shù)為1~20的醇、酸;弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑是C原子數(shù)為1~20的烷烴、醇、醚、酮、酯、芳香烴和鹵代烷烴或其混合溶劑。
10.如權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于所述強(qiáng)極性溶劑是甲醇或乙醇;所述弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑是石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或其混和溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從制備卟啉的復(fù)雜反應(yīng)體系中,有效分離純化卟啉的方法,是將制備卟啉的反應(yīng)溶液在通過過濾得到的淋洗液中加入卟啉不良溶劑,經(jīng)蒸干,用卟啉的強(qiáng)極性溶劑淋洗雜質(zhì),再用弱極性溶劑或非極性溶劑及其混合溶劑淋洗雜質(zhì),產(chǎn)品用良溶劑洗脫,蒸干,得到產(chǎn)品。產(chǎn)品純度高,只須進(jìn)行簡單重結(jié)晶。該方法除了有效分離純化以及由此而實(shí)現(xiàn)的大規(guī)模制備產(chǎn)品外,還大大簡化了操作,節(jié)省了有機(jī)溶劑并減少了環(huán)境污染。
文檔編號C07D487/22GK1537854SQ0311641
公開日2004年10月20日 申請日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月16日
發(fā)明者陳建, 李佳音, 翟宏斌, 支志明, 陳 建 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所