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一種合成(r)-3-氨基四氫呋喃的方法

文檔序號:3583294閱讀:716來源:國知局
專利名稱:一種合成(r)-3-氨基四氫呋喃的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種以(S)-3-羥基四氫呋喃為原料,合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法。
背景技術(shù)
(R)-3-氨基四氫呋喃1是一種重要的中間體,是合成抗心率失常藥Tecadenoson的關(guān)鍵合成中間體,該化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示。
(R)-3-氨基四氫呋喃1已經(jīng)報道的合成3-氨基四氫呋喃的方法主要有以下兩種(1)3-四氫呋喃羧酸與二苯基磷酰疊氮(DPPA)反應得到異氰酸酯,異氰酸酯再與芐醇反應生成N-芐氧羰基-3-氨基四氫呋喃,在鈀-碳催化氫化下去芐氧羰基保護得到3-氨基四氫呋喃(Patent US 5789416),合成路線如下 (2)4-甲硫基-2-三苯基氨基-1-丁醇與碘甲烷反應生成碘化锍鎓化物,碘化锍鎓化物在氫化鈉或叔丁醇鉀催化下環(huán)合生成N-三苯甲基-3-氨基四氫呋喃,該化合物與對甲苯磺酸反應得到3-氨基四氫呋喃的對甲苯磺酸鹽(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,6474-475),合成路線如下 盡管方法1的合成路線是便捷的,但主要的局限性在于合成路線中原料和所用到的一些試劑如鈀-碳等價格昂貴,產(chǎn)率也較低,同時由于產(chǎn)品必須經(jīng)快速柱層析分離得到,所以不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。方法2的合成路線也較短,產(chǎn)率很高。該路線的主要局限性在于原料不易得,更重要的是在合成碘化锍鎓化物的過程中使用到碘甲烷。碘甲烷毒性大,對環(huán)境污染也很大,而且價格昂貴,無論在生產(chǎn)還是在使用中都存在著諸多不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以(S)-3-羥基四氫呋喃為原料,其生產(chǎn)成本低、且可免除環(huán)境污染和安全隱患的合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法。
本發(fā)明的合成路線如下所示 本發(fā)明的具體步驟為1)(S)-3-羥基四氫呋喃2(1摩爾)在4-二甲基氨基吡啶(0.25~0.5摩爾)和有機堿三乙胺(1.2~1.5摩爾)的存在下,與磺酰氯(1.2~1.5摩爾)反應生成磺酸酯3。反應溫度為50~80℃,反應時間6~8小時。磺酰氯指對甲苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯。反應溶劑為鹵代烴,鹵代烴指二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。其摩爾比是(S)-3-羥基四氫呋喃∶三乙胺∶磺酰氯∶4-二甲基氨基吡啶=1∶(1.2~1.5)∶(1.2~1.5)∶(0.25~0.5)。
2)磺酸酯3(1摩爾)與疊氮鈉(2摩爾)反應生成(R)-3-疊氮基四氫呋喃4。反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。反應溫度為75~85℃,反應時間8~10小時?;撬狨ヅc疊氮鈉的摩爾比為1∶2。
3)(R)-3-疊氮基四氫呋喃4經(jīng)蘭尼鎳(Raney-Ni)催化氫化生成(R)-3-氨基四氫呋喃1。溶劑為低級醇,所說的低級醇指甲醇、乙醇。氫化反應溫度為25~30℃,反應時間1小時。催化劑的用量是每摩爾3-疊氮基四氫呋喃用100g蘭尼鎳。
本發(fā)明的合成路線的特點在于用一種新的合成方法制備(R)-3-氨基四氫呋喃。以(S)-3-羥基四氫呋喃為原料,避免使用鈀-碳等價格昂貴的試劑,因為避免使用碘甲烷,免除了環(huán)境污染和安全隱患,同時降低了生產(chǎn)成本。其合成線路簡單,且所用的原料易得,價格低廉,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例1步驟1.制備(S)-3-四氫呋喃對甲苯磺酸酯(S)-3-羥基四氫呋喃(3g,34mmol),對甲苯磺酰氯(9.74g,51mmol),三乙胺(7ml,51mmol),DMAP(2.12g,17mmol)依次加入50ml二氯甲烷,攪拌,60~70℃反應6~8小時,TLC檢測原料消失,停止反應。加入150ml乙酸乙酯,依次用100ml1N的稀鹽酸,100ml水,100ml飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮后,加入50ml水和1g氫氧化鈉,攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取3次,每次30ml,合并有機相,無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到(S)-3-四氫呋喃對甲苯磺酸酯的白色固體7.26g,產(chǎn)率88%。
D20=+54.01(c=1,MeOH)1H-NMR(DMSO)δ7.80(d,J=7.9Hz,,2H,Ar-H),7.36(d,J=8Hz,2H,Ar-H),5.11(m,1H,H-3),4.12(dd,J=12.1,8.3Hz,1H,H-2),3.89(dd,J=11.7,8.3Hz,1H,H-2’),3.79(m,2H,H-5),2.5(s,3H,CH3),2.08(m,2H,H-4)步驟2.制備(R)-3-氨基四氫呋喃方法1(S)-3-四氫呋喃對甲苯磺酸酯(2.42g,10mmol),疊氮鈉(1.3g,20mmol)加入10mlN,N-二甲基甲酰胺,升溫至80℃,于75~85℃保溫反應8~10小時,TLC檢測無原料點,停止反應。冷卻至室溫下,加入10ml甲醇,1g蘭尼鎳,25~30℃攪拌1小時。過濾,用5ml甲醇洗滌。減壓濃縮,所得棕色殘渣中加入5ml甲醇。過濾,固體用1ml甲醇洗滌。減壓濃縮,殘渣溶于20ml水,用活性炭脫色。減壓濃縮,用甲醇/乙酸乙酯=1.7ml/9ml重結(jié)晶后得到黃色固體0.76g,產(chǎn)率87.4%。
MS(ESI)88.2(M+H+,100)1H-NMR(CD3OD)δ4.10(dd,J=15.3,7.8Hz,1H,H-2),3.85(dd,J=14.8,7.8Hz,1H,H-2’),3.78(m,2H,H-5),2.98(m,1H,H-3),2.0(m,2H,H-4)取黃色固體0.1g,溶于10ml水,加入0.218g一水合對甲苯磺酸,攪拌1小時,減壓濃縮,干燥后得到(R)-3-氨基四氫呋喃的黃色固體0.3g,產(chǎn)率100%。
D20=+5.08(c=3,MeOH)。m.p.=138~139℃。
方法2(S)-3-四氫呋喃對甲苯磺酸酯(2.42g,10mmol),疊氮鈉(1.3g,20mmol)加入10ml N,N-二甲基甲酰胺,升溫至80℃,于75~85℃保溫反應8~10小時,TLC檢測無原料點,停止反應。冷卻至室溫下,加入10ml甲醇,1g蘭尼鎳,25~30℃攪拌1小時。過濾,用5ml乙醇洗滌。減壓濃縮,所得棕色殘渣中加入5ml乙醇。過濾,固體用1ml乙醇洗滌。減壓濃縮,殘渣溶于20ml水,用活性炭脫色。減壓濃縮,用甲醇/乙酸乙酯=1.7ml/9ml重結(jié)晶后得到黃色固體0.74g,產(chǎn)率85.2%。
實施例2步驟1.制備(S)-3-四氫呋喃甲磺酸酯(S)-3-羥基四氫呋喃(3g,34mmol),甲磺酰氯(5.84g,51mmol),三乙胺(7ml,50mmol),DMAP(2g,16mmol)依次加入50ml二氯甲烷,攪拌,50~60℃反應6~8小時,TLC檢測無原料點,停止反應。加入150ml乙酸乙酯,依次用100ml1N的稀鹽酸,100ml水,100ml飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮后,加入50ml水和1g氫氧化鈉,攪拌過夜。用乙酸乙酯3萃取次,每次30ml,合并有機相,無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到淺黃色液體4.93g,產(chǎn)率87.1%。
步驟2.制備(R)-3-氨基四氫呋喃同實施例1。
實施例3步驟1.制備(S)-3-四氫呋喃苯磺酸酯(S)-3-羥基四氫呋喃(3g,34mmol),苯磺酰氯(9g,51mmol),三乙胺(7ml,50mmol),DMAP(2g,16mmol)依次加入50ml三氯甲烷,攪拌,60~70℃反應,6~8小時,TLC檢測無原料點,停止反應。加入150ml乙酸乙酯,依次用100ml1N的稀鹽酸,100ml水,100ml飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮后,加入50ml水和1g氫氧化鈉,攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取3次,每次30ml,合并有機相,無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到白色固體6.71g,產(chǎn)率86.3%。
步驟2.制備(R)-3-氨基四氫呋喃同實施例1。
實施例4步驟1.制備(S)-3-四氫呋喃對氯苯磺酸酯(S)-3-羥基四氫呋喃(3g,34mmol),對氯苯磺酰氯(8.67g,51mmol),三乙胺(5.7ml,40.8mmol),DMAP(1.06g,8.5mmol)依次加入50ml1,2-二氯乙烷,攪拌,70~80℃反應6~8小時,TLC檢測無原料點,停止反應。加入150ml乙酸乙酯,依次用100ml1N的稀鹽酸,100ml水,100ml飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮后,加入50ml水和1g氫氧化鈉,攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取3次,每次30ml,合并有機相,無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到白色固體7.33g,產(chǎn)率81.9%。
步驟2.制備(R)-3-氨基四氫呋喃實施例1。
權(quán)利要求
1.一種合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法,其特征在于所說的合成路線如下所示 其步驟為1)(S)-3-羥基四氫呋喃2在4-二甲基氨基吡啶和有機堿三乙胺的存在下,與磺酰氯反應生成磺酸酯3,其摩爾比是(S)-3-羥基四氫呋喃∶三乙胺∶磺酰氯∶4-二甲基氨基吡啶=1∶1.2~1.5∶1.2~1.5∶0.25~0.5,反應溶劑為鹵代烴,反應溫度為50~80℃,反應時間6~8小時;2)磺酸酯3與疊氮鈉反應生成(R)-3-疊氮基四氫呋喃4,磺酸酯與疊氮鈉的摩爾比為1∶2,反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺,反應溫度為75~85℃,反應時間8~10小時;3)(R)-3-疊氮基四氫呋喃4經(jīng)蘭尼鎳催化氫化生成(R)-3-氨基四氫呋喃1,催化劑的用量是每摩爾3-疊氮基四氫呋喃用100g蘭尼鎳,溶劑為低級醇,氫化反應溫度為25~30℃,反應時間1小時。
2.如權(quán)利要求1所述的一種合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法,其特征在于所說的磺酰氯指對甲苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲磺酰氯。
3.如權(quán)利要求1所述的一種合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法,其特征在于所說的鹵代烴指二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
4.如權(quán)利要求1所述的一種合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法,其特征在于所說的低級醇指甲醇或乙醇。
全文摘要
一種合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法,提供一種以(S)-3-羥基四氫呋喃為原料,生產(chǎn)成本低、且可免除環(huán)境污染和安全隱患的合成(R)-3-氨基四氫呋喃的方法。其步驟為(S)-3-羥基四氫呋喃2在4-二甲基氨基吡啶和有機堿三乙胺的存在下,與磺酰氯反應生成磺酸酯3;磺酸酯3與疊氮鈉反應生成(R)-3-疊氮基四氫呋喃4;(R)-3-疊氮基四氫呋喃4經(jīng)蘭尼鎳催化氫化生成(R)-3-氨基四氫呋喃1。用一種新的合成方法制備(R)-3-氨基四氫呋喃,以(S)-3-羥基四氫呋喃為原料,避免使用鈀-碳等價格昂貴的試劑,因避免使用碘甲烷,免除環(huán)境污染和安全隱患,降低生產(chǎn)成本。合成線路簡單,原料易得,價格低廉,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D307/00GK1660829SQ20041007966
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月21日
發(fā)明者靳立人, 時曉軍 申請人:廈門大學
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