專利名稱:注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種頭孢噻肟鈉的制備工藝,屬于化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
頭孢噻肟鈉屬于第三代頭孢菌素的衍生物,廣泛應(yīng)用于治療敏感細菌引起的的敗血癥、化膿性腦膜炎及呼吸道、泌尿道、膽道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。現(xiàn)有的頭孢噻肟鈉制備工藝分兩步操作,在二氯甲烷單一溶媒中,由7-ACA和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng),然后加入鹽酸進行酸化,再降溫析晶獲取頭孢噻肟;第二步再將頭孢噻肟溶解,加入成鹽劑進行成鹽反應(yīng),用丙酮將結(jié)晶物析出。兩步工藝操作,結(jié)晶情況不好,影響產(chǎn)品質(zhì)量,溶媒使用量大,污染嚴重,勞動強度大,生產(chǎn)周期長,動力消耗大,生產(chǎn)成本高,產(chǎn)品收率低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,溶媒使用量少,勞動強度小,生產(chǎn)周期短,生產(chǎn)成本低,產(chǎn)品收率高,質(zhì)量好。
本發(fā)明所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,在溶媒中,由7-ACA和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng),加入苯并噻唑助溶劑,再加入鈉成鹽劑進行反應(yīng)析出結(jié)晶而制得,其反應(yīng)溶媒是由苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮與醇類有機溶劑組成的混合溶媒,7-ACA與AE-活性酯的攪拌反應(yīng)至澄清,然后加入苯并噻唑助溶劑,除菌過濾直接加入鈉成鹽劑進行成鹽反應(yīng),待反應(yīng)變混濁時,進行養(yǎng)晶處理,然后用頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑把結(jié)晶析出,最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶后處理得頭孢噻肟鈉成品。
反應(yīng)方程式為(見下頁)
本發(fā)明工藝由于采用了混合溶媒,可以不需要首先制作成頭孢噻肟,再進行成鹽反應(yīng)制備頭孢噻肟鈉,而是直接從7-ACA制備頭孢噻肟鈉,一步工藝操作,簡化了工藝過程,結(jié)晶情況好,生產(chǎn)周期短,縮短一半的時間,勞動強度小,動力消耗少,生產(chǎn)成本低,還能提高含量2%左右,收率達88%以上(以7-ACA計),并且溶媒使用量降低,僅為原來的75%,減少了溶媒對操作人員的危害。
本發(fā)明中混合溶媒的組成體積比為苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮∶醇類有機溶劑=1∶(1~0.5)。
苯并噻唑助溶劑為二(三氯甲基)碳酸酯、氯代甲酸三氯甲酯、鹵化氫或其它鹵化物中的一種。
苯類有機溶劑為甲苯或二甲苯等。
醇類有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇等。
胺類中間反應(yīng)物為三乙胺、二異丙胺或叔胺等。
成鹽劑為異辛酸鈉、醋酸鈉(乙酸鈉)、甲醇鈉、碳酸鈉等有機或無機鈉鹽中的一種,可以直接使用固體,也可以使用溶液。溶液由鈉鹽溶于或混合于混合溶媒中制成,使用相同的溶媒,處理方便。
頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑為甲苯、丙酮、乙酸乙酯、無水乙醇或異丙醇等,可擇一或混合使用。
成鹽反應(yīng)待反應(yīng)溶液變混濁時,加入頭孢噻肟鈉粉做晶種再進行養(yǎng)晶處理,會改善結(jié)晶情況,提高結(jié)晶質(zhì)量。
洗滌溶液可以使用乙酸乙酯和無水乙醇或二氯甲烷和甲醇的混合液,混合體積比可以為10∶(1~2)。
使用鈉鹽作為成鹽劑,析晶濾餅被洗滌后,最好再用體積比為3~5%水的丙酮溶液進行攪拌洗滌處理,保證產(chǎn)品質(zhì)量。
產(chǎn)品的生產(chǎn)要符合行業(yè)要求,并且其它未詳細提及的工藝情況同常規(guī)操作,如反應(yīng)物的配料情況符合反應(yīng)方程要求、胺類中間反應(yīng)物與7-ACA用量配比關(guān)系、苯并噻唑助溶劑及成鹽劑的加入情況(助溶劑和成鹽劑加入量為7-ACA投料量的0.5~2%)、反應(yīng)溫度4~10℃、養(yǎng)晶時間0.5~1小時、結(jié)晶的洗滌要求、干燥溫度40~50℃、真空干燥的真空度控制為0.095~0.099MPa,等等。
本發(fā)明工藝采用了混合溶媒,直接從7-ACA制備頭孢噻肟鈉,一步工藝操作,簡化了工藝過程,結(jié)晶情況好,生產(chǎn)周期短,勞動強度小,動力消耗少,生產(chǎn)成本低,還能提高產(chǎn)品收率,并且溶媒使用量降低,減少了溶媒對操作人員的危害,利于工業(yè)上實施應(yīng)用。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1本發(fā)明所述的頭孢噻肟鈉的制備工藝如下向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶1的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺,降溫到5℃,加入20克7-ACA,28克AE-活性酯,保持5度反應(yīng)60分鐘,反應(yīng)澄清后,加入3毫升濃鹽酸,室溫下加入異辛酸鈉溶液成鹽劑和0.1g亞硫酸氫鈉抗氧劑,反應(yīng)10分鐘后再晶種養(yǎng)晶30分鐘,然后再滴加甲苯150ml,滴加甲苯過程溫度控制在20℃,2小時滴完,滴完后養(yǎng)晶30分鐘放料,用50ml乙酸乙酯和5ml無水乙醇的混合液洗滌料餅,然后再將料餅加到140ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗30分鐘后放料,料餅再用少量丙酮洗滌料餅,濕品料在50℃、真空度為-0.097MPa的條件下干燥3小時即可。收干品頭孢噻肟鈉31克,產(chǎn)品收率為88%(以7-ACA計)。
其中成鹽劑由13克異辛酸鈉溶入15ml甲苯和15ml甲醇的混合液中制成。
實施例2向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶1的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺,降溫到7℃,加入20克7-ACA,28克AE-活性酯,保持7度反應(yīng)63分鐘,反應(yīng)澄清后加入3ml濃鹽酸,室溫下加入成鹽劑(13克異辛酸鈉溶入15ml甲苯和15ml甲醇的混合液中制成),0.1g亞硫酸氫鈉,再滴加甲苯至微濁時養(yǎng)晶30分鐘,然后再滴加剩余的甲苯,滴加甲苯過程溫度控制在22℃,共加入120ml,控制在1.5小時滴完,滴完后養(yǎng)晶30分鐘放料,用50ml乙酸乙酯和5ml異丙醇的混合液洗滌料餅,然后再將料餅加到140ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗20分鐘后放料,料餅再用少量丙酮洗滌料餅,濕品料50度真空干燥3小時即可,收干品頭孢噻肟鈉31.2克.收率88.1%。
實施例3向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶0.8的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺,降溫到4℃,加入20克7-ACA,28克AE-活性酯,保持5度反應(yīng)65分鐘,反應(yīng)澄清后加入1g氯代甲酸三氯甲酯,室溫下加入成鹽劑(13克異辛酸鈉溶入30ml混合溶媒中制成),0.1g亞硫酸氫鈉,加晶種養(yǎng)晶30分鐘,然后再滴加剩余的甲苯,滴加甲苯過程溫度控制在18℃,共加入120ml,控制在1.8小時滴完,滴完后養(yǎng)晶30分鐘放料,用50ml乙酸乙酯和5ml無水乙醇的混合液洗滌料餅,然后再將料餅加到150ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗25分鐘后放料,料餅再用少量丙酮洗滌料餅,濕品50度真空干燥即可。
實施例4向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶0.5的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺,降溫到6℃,加入20克7-ACA,28克AE-活性酯,保持5度反應(yīng)55分鐘,反應(yīng)澄清后加入1g氯代甲酸三氯甲酯,室溫下加入成鹽劑(13克異辛酸鈉溶入30ml混合溶媒中制成),0.1g亞硫酸氫鈉,再滴加甲苯至微濁時養(yǎng)晶30分鐘,然后再滴加剩余的甲苯,滴加甲苯過程溫度控制在19℃,共加入120ml,控制在1.6小時滴完,滴完后養(yǎng)晶30分鐘放料,用60ml丙酮和5ml異丙醇的混合液洗滌料餅,然后再將料餅加到150ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗25分鐘后放料,料餅再用少量丙酮洗滌料餅,濕品50度真空干燥3小時即可。
實施例5向三頸瓶中加入120ml體積比為1∶0.6的甲苯與甲醇組成混合溶媒、20ml三乙胺,降溫到6.5℃,加入20克7-ACA,28克AE-活性酯,保持6.5度反應(yīng)60分鐘,反應(yīng)澄清后加入1g二(三氯甲基)碳酸酯,室溫下加入成鹽劑10克異辛酸鈉,0.1g亞硫酸氫鈉,再滴加甲苯至微濁時養(yǎng)晶30分鐘,然后再滴加剩余的甲苯,滴加甲苯過程溫度控制在23℃,共加入120ml,控制在1.8小時滴完,滴完后養(yǎng)晶40分鐘放料,用50ml丙酮和10ml無水乙醇的混合液洗滌料餅,然后再將料餅加到140ml丙酮和6ml水的混合液中攪洗30分鐘后放料,料餅再用少量丙酮洗滌料餅,濕品料50度真空干燥3小時即可。
實施例6~10將混合溶媒中的甲苯更換為二甲苯,其它情況分別同實施例1~5。
實施例11~15將混合溶媒中的甲苯更換為乙酸乙酯,其它情況分別同實施例1~5。
實施例16~20將混合溶媒中的甲苯更換為丙酮,其它情況分別同實施例1~5。
實施例21~40將混合溶媒中的甲醇更換為乙醇,其它情況分別同實施例1~20。
實施例41~80將胺類中間反應(yīng)物三乙胺更換為二異丙胺,其它情況分別同實施例1~40。
選用不溶性有機溶劑為其中的兩種或幾種的任意比例混合進行試驗,試驗情況證明均可。
權(quán)利要求
1.一種注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,在溶媒中,由7-ACA和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng),加入苯并噻唑助溶劑,再加入鈉成鹽劑進行反應(yīng)析出結(jié)晶而制得,其特征在于反應(yīng)溶媒是由苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮與醇類有機溶劑組成的混合溶媒,7-ACA與AE-活性酯的攪拌反應(yīng)至澄清,然后加入苯并噻唑助溶劑,除菌過濾直接加入鈉成鹽劑進行成鹽反應(yīng),待反應(yīng)變混濁時,進行養(yǎng)晶處理,然后用頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑把結(jié)晶析出,最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶后處理得頭孢噻肟鈉成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,其特征在于混合溶媒的組成體積比為苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮∶醇類有機溶劑=1∶(1~0.5)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,其特征在于苯并噻唑助溶劑為氯代甲酸三氯甲酯、鹵化氫或其它鹵化物中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,其特征在于苯類有機溶劑為甲苯或二甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,其特征在于醇類有機溶劑為甲醇或乙醇中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,其特征在于胺類中間反應(yīng)物為三乙胺或二異丙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,其特征在于成鹽劑為異辛酸鈉溶液,由異辛酸鈉溶于混合溶媒中制成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,其特征在于頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑為甲苯、二甲苯、丙酮、乙酸乙酯、無水乙醇或異丙醇中的一種或幾種的混合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射級無菌頭孢噻肟鈉的一步法制備工藝,其特征在于析晶濾餅被洗滌后,再用體積比為3~5%水的丙酮溶液進行攪拌洗滌處理。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢噻肟鈉的制備工藝,在溶媒中,由7-ACA和AE-活性酯在胺類中間反應(yīng)物的作用下進行反應(yīng),加入苯并噻唑助溶劑,再加入鈉成鹽劑進行反應(yīng)析出結(jié)晶而制得,其反應(yīng)溶媒是由苯類有機溶劑、乙酸乙酯或丙酮與醇類有機溶劑組成的混合溶媒,7-ACA與AE-活性酯的攪拌反應(yīng)至澄清,然后加入苯并噻唑助溶劑,除菌過濾直接加入鈉成鹽劑進行成鹽反應(yīng),待反應(yīng)變混濁時,進行養(yǎng)晶處理,然后用頭孢噻肟鈉的不溶性有機溶劑把結(jié)晶析出,最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶后處理得頭孢噻肟鈉成品。采用了混合溶媒,直接從7-ACA制備頭孢噻肟鈉,一步工藝操作,結(jié)晶情況好,生產(chǎn)周期短,勞動強度小,動力消耗少,生產(chǎn)成本低,還能提高產(chǎn)品收率,并且溶媒使用量降低,減少了溶媒對操作人員的危害,利于工業(yè)上實施應(yīng)用。
文檔編號C07D501/34GK1765901SQ20051011823
公開日2006年5月3日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日
發(fā)明者趙玉山, 王龍科, 康恒軍, 黃文濤 申請人:山東瑞陽制藥有限公司