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頭孢匹胺中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法

文檔序號(hào):3567026閱讀:404來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:頭孢匹胺中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域,特別涉及了頭孢類抗生素頭孢匹胺中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法。

背景技術(shù)
頭孢匹胺(cefpiramide)是日本住友和山之內(nèi)共同研發(fā)的第三代頭孢菌素,臨床上使用的是基礎(chǔ)鹽(cefpiramide sodium salt)。其化學(xué)名為(6R,7R,)-7-[(R)-2-(4-羥基-6-甲基-3-吡啶基羧酰胺基)-2-(對(duì)羥基苯基)乙酰胺基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽,CAS No74849-93-7,結(jié)構(gòu)式為
該產(chǎn)品1985年前在日本上市,由于其C3位上帶有甲基四唑硫基,C7位上有羥基苯基甲基吡啶基,因而大大改善了原藥的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。與其他第三代頭孢菌素相比,頭孢匹胺鈉的抗菌譜有了進(jìn)一步的擴(kuò)大,該產(chǎn)品對(duì)綠膿捍菌的敏感性與氨基糖菌類相同。頭孢匹胺有一個(gè)重要特點(diǎn)就是穩(wěn)定性好,從而確保了生產(chǎn)和流通環(huán)節(jié)中的質(zhì)量保證。
頭孢匹胺的合成路線有多種,都是以7-氨基頭孢烷酸基(7-ACA)為母核,分別在3位或7位列入取代基,3位甲硫四氮唑與母核7-ACA的硫醚反應(yīng)是十分成熟的工藝,已在多種頭孢類抗生素合成中應(yīng)用。其7位側(cè)鏈的引入可先在母核7位上引入對(duì)羥基苯甘氨酸,然后再用6-甲基-4-羥苯-煙酸?;礁拾彼嵘系陌被部芍苯釉谀负?位上引入。參見(jiàn)專利文件JP54-30197。
利用D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸,結(jié)構(gòu)式如(I),可直接一步合成頭孢匹胺,參見(jiàn)專利文件JP59-65094。
從文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)這二條路線的操作簡(jiǎn)便程度和收率高低相比,后者(JP59-65094)明顯優(yōu)于前者(JP54-30197)因此D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)是頭孢匹胺合成的重要中間體。D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸(I)的合成以6-甲基-4-羥基煙酸(MHPA)和對(duì)羥基苯基甘氨酸(HPG)為原料。

為了避免在?;磻?yīng)中產(chǎn)生副反應(yīng)。專利CN101293868報(bào)導(dǎo)了一種先將HPG與甲醇,乙醇等醇類酯化反應(yīng)得HPG的烷烴酯,然后用MHPA的酰氯或混解?;疕PG酯,然后再用酸堿水解成(I)。該工藝由于HPG的酯化和最終成品酯的水解均會(huì)產(chǎn)生大量的廢水,且操作煩瑣。
日本專利文件JP54-030197公開(kāi)了另一種方法,是先將HPG懸浮在乙醇中通入干燥的氯化氫氣體,制得HPG鹽酸鹽,然后用MHPA的酰氯酰化,最終制得(I)。由于工藝中要使用干燥氯化氫氣體,對(duì)設(shè)備的要求較高,而且此法的收率也低,以HPG為原料制得鹽酸鹽的收率81.4%,?;磻?yīng)的收率為74.1%,總收率為60.3%。


發(fā)明內(nèi)容
為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明提供一種簡(jiǎn)便、高收率的D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法。
本發(fā)明的方法亦以MHPA和HPG為起始原料,其特點(diǎn)是HPG不需要成鹽或制備成烷烴酯,而是在鹵代烴或酯類溶劑中硅酯化,將HPG酯化成硅酯溶液,然后加入MHPA烴氯直接酰化。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 一種D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法,以6-甲基-4-羥基煙酸(MHPA)和對(duì)羥基苯基甘氨酸(HPG)為原料,其特征在于先將HPG在硅酯化劑存在下酯化成硅酯化溶液,然后加入MHPA烴氯直接?;?,反應(yīng)結(jié)束后,加水,調(diào)pH至7.0~8.0,分出水相,用活性炭脫色,過(guò)濾;水相用濃鹽酸調(diào)pH至1.0~2.0得(I)結(jié)晶。
本發(fā)明的D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法,包括步驟如下 (1)將D-對(duì)羥基苯甘氨酸(HPG)懸浮在有機(jī)溶劑中,在10-15℃條件下加入硅酯化劑,在室溫酯化1~2小時(shí),得對(duì)羥基苯基甘氨酸硅酯化溶液; D-對(duì)羥基苯甘氨酸與硅酯化劑的摩爾比1∶3.0~3.5; (2)將6-甲基-4-羥基煙酸(MHPA)懸浮于鹵代烷烴溶劑中,用常規(guī)方法制備成6-甲基-4-羥基煙酸酰氯; (3)將步驟(2)的6-甲基-4-羥基煙酸酰氯,在15~18℃條件下加入到步驟(1)制備的對(duì)羥基苯甘氨酸硅酯化溶液中,HPG與MHPA的摩爾比為1∶1.0~2.0;于15~18℃反應(yīng)1~1.5小時(shí),反應(yīng)完畢加水,加水量為步驟(1)和(2)的溶劑總體積的1~1.5倍,并加堿調(diào)pH至7.0~8.0,靜止分層; (4)分出的水層加活性炭脫色過(guò)濾,濾液升溫到25~30℃用無(wú)機(jī)酸調(diào)pH至1.0~2.0析出結(jié)晶,過(guò)濾得結(jié)晶,再用水洗,真空干燥得白色結(jié)晶D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸。
優(yōu)選的,上述步驟(1)所述的硅酯化劑是下列之一 a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷, b、N,O-雙三甲硅乙酰胺、N,N`-雙三甲硅脲或二甲基二硅烷胺。
當(dāng)硅酯化劑使用a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷時(shí),還需在12-16℃溫度下加入有機(jī)堿,D-對(duì)羥基苯甘氨酸與有機(jī)堿的摩爾比1∶2.0~2.5。有機(jī)堿選自三乙胺或三丁胺。
當(dāng)硅酯化劑使用b、N,O-雙三甲硅乙酰胺、N,N`-雙三甲硅脲或二甲基二硅烷胺時(shí),不需要再加有機(jī)堿。
最優(yōu)選的硅酯化劑是三甲基氯硅烷。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上,本發(fā)明進(jìn)一步作以下優(yōu)選 上述步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑選自①二氯甲烷,三氯甲烷或二氯乙烷等鹵代烴,或者②醋酸乙酯,醋酸甲酯或醋酸丁酯等酯類溶劑。有機(jī)溶劑的用量為D-對(duì)羥基苯甘氨酸質(zhì)量的10-15倍。
上述步驟(2)中所述的鹵代烷烴選自二氯甲烷,三氯甲烷或二氯乙烷。鹵代烷烴的用量為6-甲基-4-羥基煙酸質(zhì)量的8-15倍。
上述步驟(3)中HPG與MHPA的摩爾比為1∶1.2~1.5。
上述步驟(3)中調(diào)pH用的堿優(yōu)選10wt%的NaOH溶液。優(yōu)選的調(diào)pH至7.0~7.5。
上述步驟(4)所述的無(wú)機(jī)酸優(yōu)選鹽酸,或者按本領(lǐng)域的其他常規(guī)選擇亦可,本發(fā)明不作特別限定。優(yōu)選的調(diào)pH至1.0~1.5。
上述步驟(2)中制備6-甲基-4-羥基煙酸酰氯常規(guī)方法采用本領(lǐng)域公知的任何一種方法均可,例如可參見(jiàn)JP59-65094。
本發(fā)明以D-對(duì)羥基苯甘氨酸為原料在溶劑中硅酯化,不僅保護(hù)了其羥基對(duì)?;磻?yīng)的影響,而且使其在溫和的條件下成溶液以利于?;磻?yīng)的進(jìn)行。然后加入MHPA的酰氯?;磻?yīng),一般在1.5~2小時(shí)內(nèi)可完成。硅酯化最大的特點(diǎn)是反應(yīng)液加入水后其硅酯保護(hù)基即自動(dòng)脫落,產(chǎn)物很容易在水相中調(diào)酸結(jié)晶。而脫落的三甲基硅醇可容易地從溶劑中回收。本發(fā)明的工藝操作十分簡(jiǎn)便,整個(gè)反應(yīng)可使用單一溶劑,回收方便,廢水量小,易處理。合成收率高,綜合成本低,適用于大規(guī)模生產(chǎn)。



圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備的產(chǎn)品液相圖譜(HPLC),橫坐標(biāo)是保留時(shí)間(min),縱坐標(biāo)是電壓(mV),其中3.298峰為D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸,峰高3251.575,峰面積27469.725,含量99.3557(%)。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明,但不限于此。
實(shí)施例中使用的原料代號(hào)為MHPA6-甲基-4-羥基煙酸,HPG對(duì)羥基苯基甘氨酸。均為市售產(chǎn)品。技術(shù)人員也可根據(jù)現(xiàn)有公開(kāi)技術(shù)自行合成。
實(shí)施例1合成反應(yīng)路線如下
(1)HPG 13.36g懸浮于有機(jī)溶劑120ml二氯甲烷中,冷卻到10℃,然后一次加入27g三甲基氯硅烷(硅酯化劑),然后控制在15℃~20℃慢慢滴加有機(jī)堿24.24g的三乙胺,保持同樣溫度下攪拌1.5小時(shí),即得HPG硅酯化液。
(2)取15gMHPA懸浮于140ml二氯甲烷中,用常規(guī)的酰氯制備方法制得的MHPA酰氯,。
(3)控制溫度15℃~18℃,將MHPA酰氯慢慢滴加到步驟(1)的HPG硅酯化液中,保持同樣溫度反應(yīng)1.5小時(shí),然后加入260ml去離子水,用10%的NaOH溶液調(diào)pH至7.1。靜止分層。
(4)水層用活性炭脫色,過(guò)濾除去活性炭,濾液升溫到30℃,用鹽酸調(diào)pH至1.1,析出結(jié)晶,繼續(xù)攪拌45分鐘,過(guò)濾結(jié)晶。用水洗。真空干燥得白色(I)結(jié)晶20.4克,收率84.44%,純度99.36%(HPLC),比旋度-129°(DMF中)。
實(shí)施例2 如實(shí)施例1所述,所不同的是有機(jī)溶劑使用二氯乙烷,結(jié)果為D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.3克,收率84.02%。
實(shí)施例3 如實(shí)施例1所述,所不同的是硅酯化劑用二乙基甲基氯硅烷,得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸結(jié)晶19克,收率78.64%。
實(shí)施例4 如實(shí)施例1所述,所不同的是步驟(1)的有機(jī)堿用三丁胺14g,得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸結(jié)晶19.5克,收率80.71%。
實(shí)施例5 (1)HPG 13.36g懸浮于有機(jī)溶劑120ml二氯甲烷中,冷卻到10℃,然后一次加入27g三甲基氯硅烷(硅酯化劑),然后控制在16℃~18℃慢慢滴加有機(jī)堿24.24g的三乙胺,保持同樣溫度下攪拌1.5小時(shí),即得HPG硅酯化液。
(2)取18.38gMHPA懸浮于150ml二氯甲烷中,用常規(guī)的酰氯制備方法制得的MHPA酰氯, (3)控制溫度16~17℃,將MHPA酰氯慢慢滴加到步驟(1)的HPG硅酯化液中,保持同樣溫度反應(yīng)1.5小時(shí),然后加入270ml去離子水,用10%的NaOH溶液調(diào)pH至7.2。靜止分層。
(4)水層用活性炭脫色,過(guò)濾除去活性炭,濾液升溫到30℃,用鹽酸調(diào)pH至1.3,析出結(jié)晶,繼續(xù)攪拌50分鐘,過(guò)濾結(jié)晶。用水洗。真空干燥得白色(I)結(jié)晶20.6克,收率85.3%,純度98.7%(HPLC),比旋度-113°(DMF中)。
實(shí)施例6 如實(shí)施例1所述,所不同的是有機(jī)溶劑用三氯甲烷,得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.7克,收率85.67%。
實(shí)施例7 如實(shí)施例5所述,所不同的是步驟(1)的有機(jī)堿用三丁胺,得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.1克,收率83.19%。
實(shí)施例8 如實(shí)施例2所述,所不同的是步驟(1)的有機(jī)堿用三丁胺,步驟(3)的反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí),得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.5克,收率84.85%。
實(shí)施例9 如實(shí)施例3所述,所不同的是步驟(1)的有機(jī)堿用三丁胺,得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸21克,收率86.92%。
實(shí)施例10 如實(shí)施例1所述,所不同的是步驟(3)反應(yīng)時(shí)間2小時(shí),得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸20.8克,收率86.1%。
實(shí)施例11作為對(duì)比例 如實(shí)施例1所述,所不同的是不加有機(jī)堿,得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸8克,收率33.12%。
實(shí)施例12 (1)HPG 13.36g懸浮于有機(jī)溶劑120ml二氯甲烷中,冷卻到10℃,然后一次加入49gN,O-雙三甲硅乙酰胺(硅酯化劑),然后控制在15℃~20℃慢慢滴加有機(jī)堿24.24g的三乙胺,保持同樣溫度下攪拌1.5小時(shí),即得HPG硅酯化液。
(2)取15gMHPA懸浮于140ml二氯甲烷中,用常規(guī)的酰氯制備方法制得的MHPA酰氯, (3)控制溫度17℃~18℃,將MHPA酰氯慢慢滴加到步驟(1)的HPG硅酯化液中,保持同樣溫度反應(yīng)1.5小時(shí),然后加入260ml去離子水,用10%的NaOH溶液調(diào)pH至7.5。靜止分層。
水層用活性炭脫色,過(guò)濾除去活性炭,濾液升溫到30℃,用鹽酸調(diào)pH至1.5,析出結(jié)晶,繼續(xù)攪拌45分鐘,過(guò)濾結(jié)晶。用水洗。真空干燥得白色(I)結(jié)晶17克,收率70.4%,純度98.8%(HPLC),比旋度-115°(DMF中)。
實(shí)施例13 如實(shí)施例12所述,所不同的是步驟(1)的硅酯化劑使用N,N`-雙三甲硅脲50g,得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸19.2克,收率79.47%。
實(shí)施例14 如實(shí)施例12所述,所不同的是硅酯化劑使用二甲基二硅烷胺43g,得D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸15克,收率60.91%。
權(quán)利要求
1.頭孢匹胺中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法,包括步驟如下
(1)將D-對(duì)羥基苯甘氨酸(HPG)懸浮在有機(jī)溶劑中,在10-15℃條件下加入硅酯化劑,在室溫酯化1~2小時(shí),得對(duì)羥基苯基甘氨酸硅酯化溶液;D-對(duì)羥基苯甘氨酸與硅酯化劑的摩爾比1∶3.0~3.5;
(2)將6-甲基-4-羥基煙酸(MHPA)懸浮于鹵代烷烴溶劑中,用常規(guī)方法制備成6-甲基-4-羥基煙酸酰氯;
(3)將步驟(2)的6-甲基-4-羥基煙酸酰氯,在15~18℃條件下加入到步驟(1)制備的對(duì)羥基苯甘氨酸硅酯化溶液中,HPG與MHPA的摩爾比為1∶1.0~2.0;于15~18℃反應(yīng)1~1.5小時(shí),反應(yīng)完畢加水,加水量為步驟(1)和(2)的溶劑總體積的1~1.5倍,并加堿調(diào)pH至7.0~8.0,靜止分層;
(4)分出的水層加活性炭脫色過(guò)濾,濾液升溫到25~30℃用無(wú)機(jī)酸調(diào)pH至1.0~2.0析出結(jié)晶,過(guò)濾得結(jié)晶,再用水洗,真空干燥得白色結(jié)晶D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于步驟(1)所述的硅酯化劑是下列之一
a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷,
b、N,O-雙三甲硅乙酰胺、N,N`-雙三甲硅脲或二甲基二硅烷胺。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于步驟(1)所述的當(dāng)硅酯化劑使用a、三甲基氯硅烷或二乙基甲基氯硅烷時(shí),還需在12-16℃溫度下加入有機(jī)堿,D-對(duì)羥基苯甘氨酸與有機(jī)堿的摩爾比1∶2.0~2.5,有機(jī)堿選自三乙胺或三丁胺。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑選自①二氯甲烷,三氯甲烷或二氯乙烷等鹵代烴,或者②醋酸乙酯,醋酸甲酯或醋酸丁酯等酯類溶劑。
5.如權(quán)利要求1或4所述的合成方法,其特征在于有機(jī)溶劑的用量為D-對(duì)羥基苯甘氨酸質(zhì)量的10-15倍。
6.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于步驟(2)中所述的鹵代烷烴選自二氯甲烷,三氯甲烷或二氯乙烷。
7.如權(quán)利要求1或6所述的合成方法,其特征在于鹵代烷烴的用量為D-對(duì)羥基苯甘氨酸質(zhì)量的8-15倍。
8.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于步驟(3)中調(diào)pH用的堿為10wt%的NaOH溶液。
9.如權(quán)利要求1所述的合成方法,其特征在于步驟(4)所述的無(wú)機(jī)酸為鹽酸,優(yōu)選調(diào)pH至1.0~1.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢匹胺中間體D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸的合成方法,是用4-羥基-6-甲基煙酸的酰氯直接酰化硅酯化D-對(duì)羥基苯甘氨酸,酰化產(chǎn)物用水脫硅酯,直接得到目的產(chǎn)物D-α-(6-甲基-4-羥基煙酰胺基)對(duì)羥基苯基乙酸。該法與已知的先將D-對(duì)羥基苯甘氨酸合成烷烴酯或成鹽相比,簡(jiǎn)化了操作,適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/00GK101759634SQ201010011839
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2010年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月12日
發(fā)明者李義, 丁偉達(dá), 李勇 申請(qǐng)人:山東眾誠(chéng)藥業(yè)股份有限公司
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