專利名稱：：合成n-取代酰胺衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)應(yīng)用的，特別是預(yù)防和治療肝臟疾病有用的新型N-取代的酰胺衍生物及其制備方法。由于病毒、乙醇、營養(yǎng)不良、肝循環(huán)障礙等種種原因可使肝臟受到急性或慢性損傷，引起脂肪肝、黃疸、肝硬變等肝臟疾病。最近報(bào)道了慢肝靈Malotilate等治療這些肝疾病的藥物。但到目前為止包括食物療法等的對癥治療，及類固醇劑，免疫賦活劑等藥物療法在內(nèi)還沒見到有效的治療方法及治療藥物。本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種對上述的肝疾患，特別是對遷延性或慢性肝炎治療用的新藥及其制備方法，以避免類固醇藥物，免疫賦活劑等藥物療法存在的嚴(yán)重的副作用。本發(fā)明者為解決上述問題，開發(fā)了治療肝疾病的藥物，合成了多種N-取代的酰胺衍生物并研究了它們的效果。結(jié)果表明，在實(shí)驗(yàn)肝損傷模型上本發(fā)明化合物顯示出抑制肝損傷的作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明以下面結(jié)構(gòu)式表示N-取代的酰胺衍生物式中A表示，R1表示氫原子或1-3碳原子的烷基、R2表示碳原子數(shù)為1-6個(gè)的烷基。本發(fā)明中的烷基有直鏈狀和分枝狀。例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。本發(fā)明有代表性的化合物如下N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)乙酰胺N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)乙酰胺N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)-n-己酰胺N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)-n-丁酰胺N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)-n-己酰胺N-甲基-N-(β-羥基-3，4-亞甲二氧基苯乙基)乙酰胺本發(fā)明化合物及舉例化合物都可以用下面反應(yīng)合成。(反應(yīng)式中R1及R2與前述同義，X及X1表示鹵族原子)。即方法1(式Ⅱ)的胺與(式Ⅲ)的酰鹵化合物在有機(jī)溶媒中反應(yīng)，得到(式Ⅳ)酰胺化物。本反應(yīng)中的有機(jī)溶媒有氯仿、二氯甲烷等鹵代烷和乙醚、二噁烷、四氫呋喃等醚類溶媒。反應(yīng)溫度是-10℃至溶媒的沸點(diǎn)溫度，最好是0℃至室溫。反應(yīng)1個(gè)小時(shí)即完成。此外，在無溶媒或有機(jī)溶媒中，在堿存在下，(式Ⅳ)的酰胺與二鹵甲烷反應(yīng)，得到(式Ⅴ)所示的本發(fā)明化合物。在本反應(yīng)中加入碘化鉀更好。本反應(yīng)中的二鹵甲烷是二氯甲烷、二溴甲烷等。有機(jī)溶媒是N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。反應(yīng)溫度為室溫至溶媒的沸點(diǎn)溫度。反應(yīng)時(shí)間由原料在硅膠薄層層析上消失的時(shí)間決定。方法2(式Ⅵ)的α-鹵代苯乙酮化合物與(式Ⅶ)的胺在溶媒中反應(yīng)，得到(式Ⅷ)的氨基化物。本反應(yīng)中用的溶媒除甲醇、乙醇等醇類溶媒，乙醚、二噁烷、四氫呋喃等醚系溶媒外，還有丙酮、苯、二氯甲烷、醋酸乙酯、水等。反應(yīng)溫度為-10℃至溶媒的沸點(diǎn)溫度，最好在0℃至室溫之間。反應(yīng)瞬時(shí)完成，攪拌0.5-2小時(shí)更好。此外，用一般的?；椒墒沟玫降?式Ⅷ)的氨基化合物生成(式Ⅴ)所示的本發(fā)明化合物。通常的?；椒ㄓ性趬A存在下，醋酸酐、丙酸酐，丁酸酐等酸酐作為?；瘎┑姆椒?乙酰氯、丙酰溴、己酰氯等酰的鹵化物作為?；瘎┑姆椒?醋酸乙酯、丙酸乙酯、酪丁酸甲酯等作為縮合劑的方法;在縮合劑(二環(huán)己基碳化二亞胺，偶氮二羧酸二乙酯)存在下，與醋酸，丙酸、酪酸等羧酸衍生物縮合的方法。在本反應(yīng)中使用的溶媒有吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷、醋酸乙酯、水等。另外，本反應(yīng)所用的堿有碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、吡啶、三乙胺等。反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間等與通常的?；椒ㄏ嗤?。方法3使(式Ⅵ)的α-鹵代苯乙酮化合物在溶媒中與六亞甲基四胺反應(yīng)，形成(式Ⅸ)的季銨鹽。本反應(yīng)中用的溶媒以氯仿、二氯甲烷等鹵代烷為好。其次，(式Ⅸ)的季銨鹽，在甲醇、乙醇等醇類溶媒中用鹽酸等分解季銨鹽后，用與方法2同樣的?；椒芍瞥?式Ⅴ)的本發(fā)明化合物(R1＝H)。方法4前面提到的(式Ⅴ)的本發(fā)明化合物，經(jīng)用硼氫化鈉還原可得到(式Ⅰ)的的本發(fā)明化合物。本反應(yīng)用的溶媒以甲醇、乙醇等醇類溶媒或乙醚、四氫呋喃等醚類溶媒為好。發(fā)明的效果本發(fā)明化合物在四氯化碳或D-半乳糖胺誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性肝損傷模型上對血清GPT活性有明顯抑制作用。因此，本發(fā)明化合物對預(yù)防、治療慢性肝炎、肝硬變等肝疾病極為有用。為此目的，本發(fā)明化合物可以經(jīng)口給藥，或經(jīng)靜注，肌注皮下，皮內(nèi)等非口服途徑給藥。口服給藥時(shí)，可做成片劑、膠囊劑、顆粒劑，丸劑等劑型，這些劑型用已知的方法都可制劑化。例如，在甘露糖醇，玉米淀粉賦型劑中，用羥基丙基纖維素為結(jié)合劑可作成顆粒劑?；蛟谫x型劑中用結(jié)晶纖維素、乳糖，在崩解劑中用羧甲基纖維素鈉鹽，在結(jié)合劑中用聚乙烯吡啶烷酮，在滑潤劑中用硬脂酸鎂都可作成片劑。非口服情況下，可作成注射劑，軟膏等劑型，可用通常的方法制劑化。本發(fā)明化合物給病人的投藥量要根據(jù)化合物的種類，給藥途徑，病情等有所變動(dòng)，最好在0.5-10毫克/千克/日的范圍。以下是試驗(yàn)例試驗(yàn)例1對四氯化碳誘發(fā)的急性肝損傷的作用用ICR系雄性小鼠(6周齡，體重約30克)，每10只1組供實(shí)驗(yàn)用。實(shí)施例1得到的化合物用5%阿拉伯膠溶液懸浮調(diào)制成各濃度的被試藥液，以5%阿拉伯膠溶液給藥組做對照。被試藥及5%阿拉伯膠溶液各以10ml/千克劑量口服給藥。18小時(shí)后在乙醚麻醉下取血，離心分離后測血清GPT值。對照藥是Malotiate。結(jié)果見表1。表1.對四氯化碳誘發(fā)的急性肝損傷的作用</tables>A＝實(shí)施例1得到的化合物B＝Malotilate(慢肝靈)＊＝mean±S.E試驗(yàn)例2對D-半乳糖胺誘發(fā)的急性肝損傷的作用用Wister雄性大鼠(8周齡，體重約200克)，每組6只，供實(shí)驗(yàn)用。實(shí)施例1得到的化合物用5%阿拉伯膠溶液制成各濃度的被試藥液，以5%阿拉伯膠溶液作對照。被試藥、5%阿拉伯膠溶液各以5ml/千克體重經(jīng)口服給藥。18小時(shí)后，用乙醚麻醉動(dòng)物，取血，離心后測血清GPT值。對照藥物是Malotilate。結(jié)果如表2所示。表2.對D－半乳糖胺誘發(fā)的急性肝損傷的作用</tables>A＝實(shí)施例1得到的化合物B＝Malotilate(慢肝靈)＊＝mean±S.E下面舉實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。實(shí)施例1N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)乙酰胺的合成取33克腎上腺素酮鹽酸鹽(0.15mol)懸浮于30ml氯仿中，在氮?dú)饬飨吕鋮s到0-2℃，不斷攪拌，加入2N氫氧化鈉水溶液225ml。再繼續(xù)將2N氫氧化鈉水溶液75ml及乙酰氯13.5ml(0.19mol)的氯仿(150ml)溶液，分別以2.5ml及5ml交替滴至反應(yīng)液中，全部滴入后繼續(xù)攪拌30分鐘，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去氯仿層，在水層中加入4N鹽酸75ml至PH為2，加入硫酸銨到飽和，過濾析出物，水洗，干燥后，用水重結(jié)晶，得到27.63克N-乙酰腎上腺素酮。m.p.175-176℃。其次，在無水碳酸鉀98克(0.7mol)中加入150mlN，N-二甲基甲酰胺及335ml二氯甲烷，在氮?dú)庀录訜峄亓?，攪拌滴?2.32克(0.1mol)上面制得的N-乙酰腎上腺素酮的N，N-二甲基甲酰胺150ml溶液，用硅膠薄層層析檢查，待原料點(diǎn)消失，回流放置一夜，過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮，殘?jiān)枚燃淄槿芙?，用飽和食鹽水、0.25%氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水順次洗凈后干燥。去除溶媒，殘?jiān)瞎枘z柱層析(展開溶媒二氯甲烷∶異丙醇＝100∶1)。合并每點(diǎn)的成份后濃縮，殘?jiān)?5%乙醇∶水＝1∶1.5重結(jié)晶，得到14.24克的標(biāo)題化合物。m.p.99-100℃NMR(CDCl3)δ(ppm);2.04，2.24(2s，3H)，3.05，3.16(2s，3H)，4.76，4.86(2s，2H)，6.16，6.18(2s，2H)，6.92-7.76(m，3H)MS(m/e);235(M+)，44(base)用與實(shí)施例1相同的方法，得到N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)-n-己酰胺。m.p.69-70℃NMR(CDCl3)δ(ppm);0.94(t，3H)，1.34(m，4H)，1.70(m，2H)，2.40(m，2H)，3.04，3.14(2s，3H)，4.76，4.82(2s，2H)，6.14(s，2H)，6.94(m，1H)，7.64(m，2H)MS(m/e);291(M+)，44(base)實(shí)施例2N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)乙酰胺的合成65.6克(0.27mol)的α-溴代-3，4-亞甲二氧基苯乙酮溶于530ml乙醇中，在5℃滴入40%的甲胺水溶液160ml。然后，加入85.3克吡啶(1.08mol)，在5℃滴入82.6克(0.81mol)醋酸酐，然后徐徐回至室溫并放置一夜。除去乙醇，殘?jiān)屑尤氡?，用二氯甲烷抽提。二氯甲烷層?jīng)水洗、干燥、濃縮，得到粘稠的油狀物經(jīng)硅膠柱層析(展開溶劑醋酸乙酯)，得到27.0克標(biāo)題化合物。m.p.99-101℃(用n-己烷-醋酸乙酯重結(jié)晶)實(shí)施例3N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)乙酰胺的合成7.01克六亞甲基四胺(0.05mol)溶于80ml氯仿中，冰浴，滴入12.16克(0.05mol)的α-溴代-3，4-亞甲二氧基苯乙酮的氯仿(70ml)溶液，析出白色固體。放置24小時(shí)后，過濾析出固體，以氯仿洗凈，得到18.46克季銨鹽。m.p.159-159.5℃(分解)將上述的銨鹽徐徐加到乙醇150ml和濃鹽酸15ml的混合液中，45-50℃攪拌10分鐘時(shí)析出顆粒狀固體。放置一夜后，過濾析出固體并以乙醇洗凈，得到伯銨鹽17克。將上述的伯銨鹽3.5克(相當(dāng)于0.01mol)溶于水中，5℃冷卻，加入10ml(0.1mol)醋酸酐，徐徐加入無水碳酸氫鈉20克(0.24mol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾析出固體，以二氯甲烷抽取濾液。過濾的固體和抽提液合并，用4N鹽酸，5%碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水順次洗凈后，干燥。去掉溶媒，所得到的固體用50%乙醇重結(jié)晶，得到1.6克標(biāo)題化合物。m.p.152-153.5℃NMR(CDCl3)δ(ppm);2.14(s，3H)，4.72，4.78(2s，2H)，6.16(S，2H)，6.62(br，1H)，6.97-7.70(m，3H)MS(m/e);221(M+)，149(base)根據(jù)與實(shí)施例3相同的方法得到下面的化合物N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)-n-丁酰胺m.p.107-108℃(乙醇-水重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ(ppm);1.01(t，3H)，1.77(m，2H)，2.32，2.34(2t，2H)，4.74，4.78(2s，2H)，6.16(S，2H)，6.62(br，1H)，6.98-7.70(m，3H)MS(m/e);249(M+)，149(base)N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)-n-丙酰胺mp110.5-112℃(乙醇-水重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ(ppm);0.93(t，3H)，1.38(m，4H)，1.70(m，2H)，2.35(t，2H)，4.76(d，2H)，6.16(s，2H)，6.62(br，1H)，6.98-7.70(m，3H)MS(m/e);277(M+)，149(base)實(shí)施例4N-(β-羥基-3，4-亞甲二氧基苯乙基)-N-甲基乙酰胺的合成N-甲基-N-(3，4-亞甲二氧基苯甲酰甲基)乙酰胺0.47克(0.002mol)溶于20ml乙醇中，冰浴，徐徐加入硼氫化鈉0.227克(0.006mol)，攪拌1.5小時(shí)。濾去不溶物，濾液濃縮，殘?jiān)苡谒?，加食鹽到飽和，以二氯甲烷抽提。抽提液用飽和食鹽水洗凈后，干燥，濃縮后得到的固體以醋酸乙酯重結(jié)晶，得到0.41克標(biāo)題化合物。m.p.111-112℃NMR(CDCl3)δ(ppm);2.16(s，3H)，2.98(s，3H)，3.66(m，3H)，4.94(q，1H)，6.04(s，2H)，6.90(s，2H)，6.98(s，1H)MS(m/e);237(M+)，44(base)權(quán)利要求1.一種合成以下面結(jié)構(gòu)式表示的N-取代酰胺衍生物的方法，其中A表示基，R1表示氫原子或1-3個(gè)碳原子的烷基，R2表示1-6個(gè)碳原子的烷基，該方法包括a.胺化合物(式Ⅱ)與烯鹵化合物(式Ⅲ)在有機(jī)溶媒中反應(yīng)制得酰胺衍生物(式Ⅳ)，其反應(yīng)溫度為-10℃至溶媒的沸點(diǎn)溫度；b.在無溶媒或有機(jī)溶媒中，在堿性條件下，酰胺衍生物(式Ⅳ)與二鹵甲烷反應(yīng)制得酰胺衍生物(式Ⅴ)，其反應(yīng)溫度為室溫至溶媒的沸點(diǎn)溫度；c.酰胺衍生物(式Ⅴ)在反應(yīng)溶媒中經(jīng)硼氫化鈉還原生成羥基烯胺化合物(式Ⅹ)。2.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于胺化合物(式Ⅱ)與烯鹵化合物(式Ⅲ)反應(yīng)所用的有機(jī)溶媒包括氯仿、鹵代烷、乙醚、二噁烷、四氫呋喃。3.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于胺化合物(式Ⅱ)與烯鹵化合物(式Ⅲ)的反應(yīng)溫度為0℃至室溫。4.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于酰胺衍生物(式Ⅳ)與二鹵甲烷反應(yīng)所用的有機(jī)溶媒包括N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。5.按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于酰胺衍生物(式Ⅳ)與二鹵甲烷反應(yīng)中加入碘化鉀。6.一種合成如權(quán)利要求1所述的N-取代酰胺衍生物的方法，其特征在于a.α-鹵代苯乙酮化合物(式Ⅵ)與胺化合物(式Ⅶ)在溶媒中反應(yīng)制得氨基衍生物(式Ⅷ)，其反應(yīng)溫度為-10℃至溶媒的沸點(diǎn)溫度;b.在反應(yīng)溶媒中?；摪被苌?式Ⅷ)制得酰胺衍生物(式Ⅴ);c.得到的酰胺衍生物(式Ⅴ)在反應(yīng)溶媒中經(jīng)硼氫化鈉還原生成羥基烯胺化合物(式Ⅹ)。7.按權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于α-鹵代苯乙酮化合物(式Ⅵ)與胺化合物(式Ⅶ)反應(yīng)所用的溶媒包括醇類、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、丙酮、苯、二氯甲烷、醋酸乙酯和水。8.按權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于α-鹵代苯乙酮化合物(式Ⅵ)與胺化合物(式Ⅶ)反應(yīng)的溫度為0℃至室溫。9.按權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于氨基衍生物(式Ⅷ)與酰胺衍生物(式Ⅴ)反應(yīng)所用的溶媒包括吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷、醋酸乙酯和水。10.按權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于氨基衍生物(式Ⅷ)與酰胺衍生物(式Ⅴ)反應(yīng)時(shí)所用的堿為從碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、吡啶和三乙胺中選出的堿。11.一種合成如權(quán)利要求1所述的N-取代酰胺衍生物的方法，其特征在于a.α-鹵代苯乙酮(式Ⅵ)在溶媒中與六亞甲基四胺反應(yīng)生成季銨鹽(式Ⅸ);b.在醇類溶媒中用酸分解季銨鹽(式Ⅸ)再進(jìn)行酰化處理制得R1＝H的本發(fā)明的酰胺衍生物(式Ⅴ);c.所述的酰胺衍生物(式Ⅴ)在反應(yīng)溶媒中經(jīng)硼氫化鈉還原生成羥基烯胺化合物(式Ⅹ)。全文摘要本發(fā)明披露了合成以下面結(jié)構(gòu)式表示的N-取代酰胺衍生物的方法，文檔編號C07D319/16GK1052855SQ8910969公開日1991年7月10日申請日期1989年12月28日優(yōu)先權(quán)日1989年12月28日發(fā)明者劉耕陶,黃量,饒爾昌,周瑾,李燕,畑山勝量,佐野達(dá)彥,吉川賢成,樋口昭平,新井嚴(yán)申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,日本大正制藥株式會(huì)社