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制備3(2h)-噠嗪酮-4-取代氨基-5-氯-衍生物的方法

文檔序號(hào):3526110閱讀:409來源:國知局
專利名稱:制備3(2h)-噠嗪酮-4-取代氨基-5-氯-衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制備式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-[3,4-二甲氧基苯基]-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮的方法。 英國專利說明書No.2262526提供了新的3(2H)-噠嗪酮-4-取代氨基-5-鹵代-衍生物,其具有良好的抗心率失常性能和防止心室和心房纖維性顫動(dòng)。式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮在上述專利說明書中予以了描述。
按照英國專利說明書No.2262526,式(I)化合物的制備是通過式(XI)的4,5-二氯-3(2H)-噠嗪酮 與式(X)的胺反應(yīng)制備的
該方法的缺點(diǎn)在于所得到的是所需式(I)化合物和它的式(IA)區(qū)域異構(gòu)體的混合物。 其主要成分是不需要的式(IA)異構(gòu)體,而需要的式(I)化合物僅僅以百分之幾的產(chǎn)率作為副產(chǎn)物存在。只有通過昂貴和煩瑣的柱色譜才能將式(I)化合物從所得混合物中以純凈形式分離出來。該方法的另一個(gè)缺陷是通過多步反應(yīng)才得到昂貴的式(X)氨基組分要相當(dāng)過量地(2.5-3倍摩爾)使用,使得該方法不夠經(jīng)濟(jì)。
本發(fā)明的目的在于提供更具選擇性的制備式(I)的5-氯-4-{3-[N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮的方法,它沒有迄今已知方法的缺點(diǎn)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),按照本發(fā)明方法生產(chǎn)式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮或其可藥用的酸加成鹽,可以實(shí)現(xiàn)上述目的,該方法包括a1)使通式(II)化合物 其中X表示離去基團(tuán)與式(VI)的N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺反應(yīng),或者 a2)使通式(III)化合物 其中R表示低級(jí)烷?;⒎减;蚍蓟?(低級(jí)烷?;?與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng),然后將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應(yīng);或者a3)使式(IV)的4-(3-羥基丙氨基)-3,5-二氯-噠嗪和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng), 將所獲得的通式(III)化合物與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng),將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應(yīng);或者a4)使式(V)的3,4,5-三氯噠嗪 與3-氨基-1-丙醇反應(yīng),將所獲得的式(IV)化合物和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng),將所獲得的通式(III)化合物與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng),將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應(yīng);或者b1)從通式(IX)化合物中除去基團(tuán)R(其中R如上所定義) 或者b2)將式(VIII)化合物和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng), 以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團(tuán)R;或者b3)使通式(VII)化合物 其中X如上所定義與式(VI)化合物反應(yīng),將所獲得的式(VIII)化合物和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng),以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團(tuán)R;或者b4)將式(IV)化合物與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng),將所獲得的通式(VII)化合物與式(VI)化合物反應(yīng),將所獲得的通式(VIII)化合物和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng),以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團(tuán)R;以及若需要的話,將所獲得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用式(V)3,4,5-三氯噠嗪作為起始物時(shí),反應(yīng)的區(qū)域選擇性可得到顯著提高。如果將式(V)化合物與3-氨基-1-丙醇反應(yīng),得到大約1∶1的所需式(IV)化合物和式(IVA)的其區(qū)域異構(gòu)體的混合物 使用式(V)化合物作為起始物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于式(IV)和(IVA)的異構(gòu)體可以很容易地通過結(jié)晶進(jìn)行分離,因而,對(duì)于工業(yè)規(guī)模的昂貴而煩瑣的柱色譜就可以省去。本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是生成第一個(gè)中間體時(shí),在合成的開始就將區(qū)域異構(gòu)體分離開,因而,實(shí)施其它反應(yīng)步驟和結(jié)束步驟,只使用一種區(qū)域異構(gòu)體。所以,與迄今已知的方法相比較,可以減少損失并以較高的純度從反應(yīng)混合物中分離出所需產(chǎn)物。無法預(yù)見的是式(IV)和(IVA)區(qū)域異構(gòu)體能夠如此簡單地通過結(jié)晶進(jìn)行分離,并且以如此高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為通式(II)和(III)化合物。
在本發(fā)明變體a)的第一步驟中,將式(V)3,4,5-三氯噠嗪和3-氨基-1-丙醇反應(yīng)。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行,作為反應(yīng)介質(zhì),優(yōu)選使用低級(jí)烷醇(如甲醇、乙醇或正丙醇,優(yōu)選乙醇)或偶極非質(zhì)子性溶劑(如乙腈或二甲基甲酰胺)。反應(yīng)在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行,為此目的,可以使用無機(jī)酸結(jié)合劑(例如堿金屬碳酸鹽,如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬碳酸氫鹽,如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀),或有機(jī)酸結(jié)合劑(例如胺如三乙胺或二乙基異丙基胺),根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案,過量的反應(yīng)物3-氨基-1-丙醇可以作為溶劑,反應(yīng)可以在50℃-100℃溫度下進(jìn)行,優(yōu)選在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
反應(yīng)完成以后,將反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理,優(yōu)選除去溶劑,并用蒸餾水或5-15%的氯化鈉溶液處理殘留物。這樣兩種異構(gòu)體可以容易地分離,沉淀物中富含不需要的式(IVA)異構(gòu)體,可以通過簡單的過濾從富含所需的式(IV)異構(gòu)體的水溶液中分離出來。如果需要,兩種異構(gòu)體可以進(jìn)行進(jìn)一步純化。式(IVA)異構(gòu)體可以用醇重結(jié)晶進(jìn)行提純,而式(IV)化合物的純化可以這樣進(jìn)行用有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯或鹵代烴,如二氯乙烷或氯仿)萃取,然后干燥并蒸發(fā)萃取物,殘留物用乙醚重結(jié)晶。
在本發(fā)明變體a)的第二反應(yīng)步驟中,將所獲得的式(IV)化合物與適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng),其中R為低級(jí)烷酰基(如乙?;?、丙酰基或丁?;?、芳?;?如苯甲?;芜x帶有選自鹵素、烷氧基和三氟甲基的取代基)或芳基-(低級(jí)烷?;?(如苯乙?;???梢灾苽湓赗的位置含有乙酰基的通式(III)化合物并很好地用于合成。
用于所述合成第二步驟的式(IV)起始化合物可以進(jìn)行純化或不進(jìn)行純化。出人意料地發(fā)現(xiàn),相比較于以經(jīng)過純化的式(IV)化合物為起始物,當(dāng)式(IV)化合物未經(jīng)純化時(shí),通式(III)化合物至少獲得同樣高的純度和產(chǎn)率。如果制備在R的位置含有乙酰基的通式(III)化合物,可在過量的乙酸鈉存在下,將式(IV)化合物與乙酸反應(yīng)。優(yōu)選冰乙酸作為反應(yīng)介質(zhì)并使用2.5-3倍摩爾過量的乙酸鈉。反應(yīng)可以在80℃-120℃,優(yōu)選在大約100℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)混合物的后處理可以這樣進(jìn)行用有機(jī)溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)萃取,然后干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。用醇(優(yōu)選甲醇)重結(jié)晶將產(chǎn)物純化。
將變體a)的第三反應(yīng)步驟所獲得的式(III)化合物與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng),其中X優(yōu)選表示鹵原子(如氯或溴)或烷基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、對(duì)-甲苯磺酰氧基或?qū)?溴苯磺酰氧基)。
優(yōu)選經(jīng)由通式(II)的中間體(其中X表示溴)進(jìn)行所述反應(yīng)。在此情況下,通式(III)化合物與氫溴酸水溶液反應(yīng)。優(yōu)選使用48%的氫溴酸水溶液。這樣,可以在一個(gè)反應(yīng)步驟中,以優(yōu)異的產(chǎn)率將R基團(tuán)從氨基上脫去和將羥基取代,得到式(II)4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-3(2H)-噠嗪酮。反應(yīng)在80℃-110℃,優(yōu)選約98℃溫度下進(jìn)行。反應(yīng)混合物很容易后處理,通過過濾或離心分離將產(chǎn)物分離出來并可任選用醇重結(jié)晶。在X位置含有溴的通式(II)化合物是特別優(yōu)選的中間體,因?yàn)殇逶邮且子诹呀獾碾x去基團(tuán)。
在變體a)的下一個(gè)反應(yīng)步驟中,將通式(II)化合物與N-甲基-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺(N-甲基-高藜蘆胺)反應(yīng)。反應(yīng)在酸結(jié)合劑存在下于溶劑中進(jìn)行,優(yōu)選偶極非質(zhì)子性溶劑(如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺)作為反應(yīng)介質(zhì)??梢允褂脽o機(jī)化合物(例如堿金屬碳酸鹽,如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬碳酸氫鹽,如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀),或有機(jī)化合物(例如胺,如三乙胺或二乙基異丙基胺)作為酸結(jié)合劑。反應(yīng)在40℃-反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。也可以使用過量的式(VI)胺,它可以作為酸結(jié)合劑。
反應(yīng)混合物可以通過已知方法進(jìn)行后處理,例如將其蒸發(fā),殘留物倒入水中,用有機(jī)溶劑(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取,將有機(jī)萃取物過濾、干燥以及通過結(jié)晶純化。
本發(fā)明方法的變體b)的第一步驟中,將式(IV)化合物與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng)。當(dāng)制備的通式(VII)化合物在X位置含有溴或氯時(shí),將式(IV)化合物分別與亞硫酰溴或三溴氧磷,或者亞硫酰氯或三氯氧磷反應(yīng),反應(yīng)于惰性有機(jī)溶劑中在-10℃-100℃溫度下進(jìn)行。作為溶劑,可以使用鹵代烴(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、氯苯或四氯化碳)、偶極非質(zhì)子性溶劑(如乙腈)或芳族溶劑(如苯或甲苯)。制備X表示溴的通式(VII)化合物,也可以將式(IV)化合物在有機(jī)酸(例如乙酸或甲酸)中于20℃-150℃溫度下和氫溴酸水溶液反應(yīng)。
制備X表示烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的通式(VII)化合物,可以在酸結(jié)合劑的存在下,在-20℃-60℃溫度下于惰性溶劑中將式(IV)化合物與適當(dāng)?shù)幕酋B确磻?yīng)。作為反應(yīng)介質(zhì),可以使用鹵代烴(如三氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、氯苯或四氯化碳)或芳族溶劑(如苯或甲苯)。可以使用有機(jī)堿(如三乙胺或吡啶)作為酸結(jié)合劑。
在變體b)的下一個(gè)反應(yīng)步驟中,將所獲得的式(VII)化合物與式(VI)的胺反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在酸結(jié)合劑的存在下于偶極非質(zhì)子性溶劑(如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺)中進(jìn)行??梢允褂脽o機(jī)化合物(如碳酸鉀或碳酸氫鉀)或有機(jī)化合物(如三乙胺)作為酸結(jié)合劑,過量的式(VI)胺也可以作為酸結(jié)合劑。反應(yīng)在10℃-反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行,反應(yīng)混合物可以按照已知方法進(jìn)行后處理,例如除去溶劑,殘留物倒入水中,用有機(jī)溶劑(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取,將有機(jī)萃取物過濾和干燥。
然后將獲得的通式(VIII)化合物與適于引入基團(tuán)R的試劑反應(yīng)。在上述式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為式(III)化合物的相關(guān)條件下進(jìn)行。優(yōu)選制備在R位置上含有乙?;氖?IX)化合物。為此目的,優(yōu)選將式(VIII)化合物在冰乙酸中,在1-5倍摩爾過量的無水乙酸鈉的存在下,于40℃-140℃,優(yōu)選80℃-120℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
在變體b)的最后反應(yīng)步驟中,除去通式(IX)化合物中的R基團(tuán)。反應(yīng)優(yōu)選使用氫溴酸,尤其是48%的氫溴酸水溶液。
任選將所獲得的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽,鹽的形成可以按照公知的方法,使用藥業(yè)領(lǐng)域常用的酸來進(jìn)行??梢允褂脽o機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)或有機(jī)酸(如馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、琥珀酸等)。優(yōu)選用鹽酸或富馬酸制備式(I)化合物的酸加成鹽。
可以通過4,5-二氯-3(2H)-噠嗪酮與三氯氧磷反應(yīng)制備式(V)化合物(T.Kuraishi《藥物通報(bào)》(pharm.Bull.)(Tokyo)4,497(1956)).
與迄今已知的方法相比較,本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)如下- 反應(yīng)的區(qū)域選擇性比已知方法要高很多;- 所需異構(gòu)體可以簡單地通過結(jié)晶從所得的區(qū)域異構(gòu)體中分離,對(duì)于工業(yè)化規(guī)模,可以省去復(fù)雜而煩瑣的柱色譜;- 區(qū)域異構(gòu)體可以在合成的前階段分離,然后在該方法的其余步驟只使用一種區(qū)域異構(gòu)體;- 反應(yīng)步驟可以以高產(chǎn)率實(shí)施(例如,式(II)和(III)的化合物的制備),以高產(chǎn)率和高純度獲得式(I)最終產(chǎn)物。
通過以下非限定性的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明子以進(jìn)一步闡明。
母液水溶液萃取5次,每次用乙酸乙酯200cm3,用硫酸鎂干燥,濾過活性炭,蒸發(fā)至干,大部分殘留粗產(chǎn)物為式(IV)化合物。粗產(chǎn)物的產(chǎn)量28.02g(48.32%),根據(jù)HPLC分析,它含有7-8%的的(IVA)和1-2%未知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì),將粗產(chǎn)物按照以下方法從冷的乙醚中重結(jié)晶將300ml乙醚分5份加入其中并于室溫下攪拌油性產(chǎn)物。每次將乙醚溶液倒出,并再使用新鮮的乙醚。將乙醚溶液合并,蒸發(fā)至100ml的體積,過濾析出的晶體,得到15.6g(26%)式(IV)化合物,M.p.65-66℃,提純后,經(jīng)HPLC分析,(IVA)<3%,而(IV)>97%。通過柱層析制備了少量標(biāo)樣用于精確HPLC方法。HPLC方法柱Ultrasphere SI 3mm.75cm×4.6mm.洗脫劑環(huán)己烷∶乙酸乙酯(1∶1)流速1.0ml/mm.檢測器UV 254 nm.進(jìn)樣體積20ml(0.8%稀釋液)保留時(shí)間化合物(IV)5.13分鐘,化合物(IVA)13.46分鐘4-(3-羥基丙基氨基)-3,5-二氯噠嗪(IV)的物理-化學(xué)性質(zhì)M.p.65-66℃TLC乙酸乙酯∶三乙胺=20∶0.5Rf=0.36C7H9Cl2NO3(222.08)的元素分析C H Cl N計(jì)算值37.86%4.09%31.93% 18.92%實(shí)測值37.62%4.12%31.71% 18.67%IR(KBr)νcm-13249,2947,1591,1454,1390,1353,1212,1177,1124,1075,1037,908,683,522,4601H-NMR(DMSO)δ8.70[s,(1H)噠嗪C-6]6.8[t,(1H)4-NH],4.7[t,(1H)OH],3.74[qa,(2H)N-CH2],3.5[qa,(2H)CH2-O-],1.73[m,(2H)C-CH2-C].13CNMR(DMSO)δppm150.8,116.0,140.1,114.7(噠嗪碳原子),(60 C-OH),(43.0 NH-C),(31.9 C-CH2-C).5-(3-羥基丙基氨基)-3,5-二氯噠嗪(IVA)的物理-化學(xué)性質(zhì)M.p.157-158℃TLC乙酸乙酯∶三乙胺=20∶0.5Rf=0.16式C7H9Cl2N3O(222.08)的元素分析C H ClN計(jì)算值37.86%4.09%31.93%18.92%實(shí)測值37.68%4.11%31.77%18.73%IR(KBr)νcm-13269,2935,1568,1334,1283,1224,1139,1070,1043,861,830,795,661,540,514.1H-NMR(DMSO)δppm8.73[s,(1H)噠嗪C-6]7.59[t,(1H)5-NH],4.66[t,(1H)OH],3.4-3.6[m,(4H)CH2-X,X=雜原子],1.73[m,(2H)C-CH2-C].5位上的NH質(zhì)子和6位上的噠嗪質(zhì)子的空間鄰近(stereoscopicvicinity)已經(jīng)通過DNOE實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)13CNMR(DMSO)δppm152.1,143.7,137.2,114.4(噠嗪碳原子),(58.4 C-OH),(39.9 C-NH),(31.4 C-CH2-C).
權(quán)利要求
1.式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮和其可藥用的酸加成鹽的制備方法,該方法包括 a1)將通式(II)化合物 其中X表示離去基團(tuán),與式(VI)的N-甲基-3,4-二甲氧基苯乙胺反應(yīng); 或者a2)將通式(III)化合物 其中R表示低級(jí)烷酰基、芳?;蚍蓟?(低級(jí)烷酰基),與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng),并將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應(yīng);或者a3)將式(IV)的4-(3-羥基丙基氨基)-3,5-二氯-噠嗪 和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng),將所獲得的通式(III)化合物與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng),并將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應(yīng);或者a4)將式(V)的3,4,5-三氯噠嗪 與3-氨基-1-丙醇反應(yīng),將所獲得的式(IV)化合物和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng),將所獲得的通式(III)化合物與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng),并將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應(yīng);或者b1)從通式(IX)化合物中除去基團(tuán)R 其中R如上所定義;或者b2)將式(VIII)化合物 和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng),以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團(tuán)R;或者b3)將通式(VII)化合物 其中X如上所定義,與式(VI)化合物反應(yīng),將所獲得的式(VIII)化合物和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng),以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團(tuán)R;或者b4)將式(IV)化合物與含有離去基團(tuán)X的試劑反應(yīng),將所獲得的通式(VII)化合物與式(VI)化合物反應(yīng),將所獲得的式(VIII)化合物和適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng),以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團(tuán)R;以及若需要的話,將所獲得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的變體a3)或a4)的方法,它包括將式(IV)化合物與適于引入乙?;脑噭┓磻?yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2方法,它包括用乙酸和乙酸鈉的混合物進(jìn)行所述反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3方法,它包括在80℃-110℃的溫度下進(jìn)行所述反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的變體a2)或a4)任一項(xiàng)的方法,它包括將通式(III)化合物與含有鹵原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基,優(yōu)選氯或溴原子或者甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對(duì)-甲苯磺酰氧基或?qū)?溴苯磺酰氧基的試劑反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法,它包括將通式(III)化合物與溴化氫反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法,它包括在80℃-110℃的溫度下進(jìn)行所述反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的變體a3)或a4)的方法,它包括將未經(jīng)純化的式(IV)化合物與適于引入R基團(tuán)的試劑反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的變體a1)-a4)任一項(xiàng)的方法,它包括將式(II)和(VI)化合物在酸結(jié)合劑存在下,于偶極非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法,它包括用丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺作為溶劑,以及用堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或胺,優(yōu)選三乙胺或過量的式(IV)反應(yīng)試劑作為酸結(jié)合劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的變體a4)的方法,它包括將式(V)的化合物和3-氨基-1-丙醇在酸結(jié)合劑存在下于低級(jí)烷醇或偶極非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法,它包括用乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺作為溶劑,以及用堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或有機(jī)胺,優(yōu)選三乙胺或過量的3-氨基-1-丙醇作為酸結(jié)合劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法,它包括在50℃-100℃溫度下進(jìn)行所述反應(yīng)。
14.式(IV)的化合物。
15.通式(III)的化合物,其中R表示低級(jí)烷酰基、芳酰基或芳基-(低級(jí)烷?;?。
16.權(quán)利要求15的通式(III)化合物,其中R表示乙酰基。
17.通式(II)化合物,其中X表示離去基團(tuán)。
18.權(quán)利要求17的通式(II)化合物,其中X表示溴。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮及其可藥用酸加成鹽的新方法。本發(fā)明的一個(gè)重要特征是使用3,4,5,-三氯噠嗪作為合成的起始物。
文檔編號(hào)C07D237/20GK1347407SQ98814170
公開日2002年5月1日 申請日期1998年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月5日
發(fā)明者P·考泰拿戈, G·絲米戈, J·巴庫克茲, I·索托哈, L·巴拉茲, I·多曼, Z·戈瑞弗, Z·拉塔凱, P·瑟瑞斯, T·卡蘭斯 申請人:埃吉斯藥物工廠
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