本發(fā)明屬于醫(yī)學成像，具體涉及一種化合物，所述化合物的金屬螯合物，以及其在磁共振成像對比劑中的應用。

背景技術：

1、磁共振成像技術（magnetic?resonance?imaging，mri）是根據(jù)有磁矩的原子核在磁場作用下產(chǎn)生能進躍遷，利用磁共振原理使得人體不同組織之間的氫核密度的差異而成像。由于?mri敏感性低，因此需要使用對比劑來提高病灶部位和健康組織之間的成像對比度。其中，包含順磁和超順磁金屬的磁共振成像對比劑由于改變質(zhì)子弛豫時間，增加弛豫率，能夠獲得更強的信號和更高的空間分辦率，是目前最為常用的磁共振成像對比劑。

2、1983年投入臨床使用的第一個順磁性磁共振成像對比劑是由德國schering公司研發(fā)的二乙三胺五乙酸（dtpa）與gd（ⅲ）的螯合物（gd-dtpa），其能有效縮短組織的自旋-晶格弛豫時間（t1），是目前應用最廣泛的mri陽性對比劑。但是，實際應用中卻發(fā)現(xiàn)由于gd-dtpa屬于小分子離子型對比劑，在體內(nèi)滲透壓較高，入血后迅速進入細胞間隙，容易經(jīng)腎臟代謝后快速排泄，體內(nèi)存留時間短，組織或器官選擇性差，且價格昂貴。鑒于此，有必要開發(fā)一種性能更優(yōu)，如弛豫率高、溶解性好、穩(wěn)定性高的磁共振成像對比劑，以提高診斷成像效率。

3、在目前已知的專利文獻中，專利文件ep?438206披露了如下式所示的雙環(huán)多氮雜大環(huán)羧酸類（bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic?acid）螯合物：

4、

5、其中，x代表羧酸酯/鹽或磷酸酯/鹽基團，r0代表烷基或苯基，或者r0是與生物分子成鍵的基團，在這其中，pcta是本領域技術人員熟知的雙環(huán)多氮雜大環(huán)羧酸螯合物，pcta的弛豫率約為4-6mm-1?s-1?gd-1。

6、更進一步地，專利文件wo93/11800披露了上式中的r0基團選自h、oh或c1-c3烷基。專利文件us5403572披露了r0基團可以是醇化合物，所述化合物的合成方法包括先合成該醇鏈，再通過烷基化反應使該鏈與所述大環(huán)氮原子偶聯(lián)。專利文件us6450956披露了r0基團為-ch2-ch2-co-ny-y，其中，y為重的氨基醇鏈，如所述氨基醇鏈的分子量為500-1500，雖然所述設計使得化合物具有更高弛豫率，但是也帶來了合成昂貴和化合物粘度過高的問題。

7、在此基礎上，專利文獻cn?103224495a披露了一種如下式所示的雙環(huán)多氮雜大環(huán)羧酸類螯合物：

8、

9、其中，x代表c1-c3烷基，y代表-conh2、-co-nr7r8或-nr7-co-r8，r7和r8各自獨立地選自h、c1-c6烷基、c1-c6羥基烷基。該專利文獻披露的螯合物在水中0.5t下的弛豫率為9-15mm?s-1?gd-1。

10、隨著磁共振成像技術的發(fā)展，釓類磁共振成像對比劑的使用在逐年遞增，盡管目前臨床普遍認為釓對比劑是安全的，但仍有部分患者發(fā)生不良反應，如頭痛、惡心、味覺改變或?qū)ぢ檎畹?，極少數(shù)患者可能發(fā)生過敏性休克或遠期發(fā)生腎源性系統(tǒng)性纖維化。部分臨床前研究顯示，靜脈注射釓類對比劑后可釋放出游離的gd3+，游離的gd3+可迅速分布到骨和肝臟，并發(fā)生少量沉積。因此，釓類對比劑的鰲合穩(wěn)定性是藥物開發(fā)過程中需要考慮的關鍵因素。

11、本發(fā)明技術人員在長期研究中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的釓雙環(huán)多氮雜大環(huán)羧酸類螯合物在螯合穩(wěn)定性、水溶性以及弛豫率方面都有繼續(xù)改進的空間?；诖?，本發(fā)明開發(fā)得到一種配體化合物以及該配體化合物與金屬離子螯合形成的螯合物，所述螯合物具有高弛豫性、高穩(wěn)定性的優(yōu)勢，作為磁共振成像對比劑具有潛在的臨床應用前景。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種雙環(huán)多氮雜大環(huán)羧酸類配體化合物，所述配體化合物與金屬離子螯合形成螯合物，所述螯合物穩(wěn)定性好，弛豫率高，有潛力開發(fā)為磁共振成像對比劑應用于臨床。本發(fā)明還有一個目的是提供所述螯合物的制備方法以及包含所述螯合物的藥物組合物。

2、本發(fā)明的目的通過如下技術方案實現(xiàn)：

3、在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供一種如式ⅰ所示的配體化合物，或其對映異構(gòu)體、或其非對映異構(gòu)體、或其藥學上可接受的鹽：

4、；

5、其中，g選自ora、nrbrc、srd，其中ra、rb、rc、rd彼此獨立的選自氫、氘、羥基烷基、巰基烷基、烷氧基烷基，硫醚基烷基，氨基烷基、取代的氨基烷基、羧基烷基、酯基烷基、酰胺基烷基、苯基、苯基烷基、芳雜環(huán)基、芳雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或選自以下的基團：

6、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基，

7、其中，所述c1-c6烷基任選地被苯基取代基相同或不同地取代，所述苯基取代基任選地被鹵素原子或選自以下的基團相同或不同地取代1、2或3次：

8、羥基、c1-c3烷基、c1-c3鹵代烷基和c1-c3烷氧基。

9、優(yōu)選地，g為-oh或-och3。

10、r1、r2、r3獨立地選自-cooh、羧酸酯/鹽、-p(o)(oh)2、re-p(o)(oh)2、磷酸酯/鹽，re選自h或c1-c3亞烷基。

11、x選自c1-c6烷基。

12、y代表-co-nrfrg或-nrf-co-rg，其中rf、rg彼此獨立的代表h或c1-c6烷基或cl-c6羥基烷基，且rf或rg至少一個代表cl-c6羥基烷基。

13、優(yōu)選地，y為-a-b-r4，其中，a選自-co-；b選自-n(r5)-，r5選自h、c1-c3烷基、c1-c3羥基烷基；r4選自c1-c6羥基烷基。

14、k1-k8各自獨立地選自h、-(ch2)j-ch3或（ch2)i-oh，其中j為0-8，i為1-8。

15、優(yōu)選地，k1-k8各自獨立地選自-h、c1-c6烷基、c1-c6羥基烷基。

16、本發(fā)明所述的c1-c6烷基選自本領域技術人員知曉的任意的c1、c2、c3、c4、c5、c6的直鏈或支鏈烷基基團。

17、優(yōu)選地，所述c1-c6烷基包括但不限于-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-。

18、本發(fā)明所述的c1-c6羥基烷基選自含有一個或多個羥基的c1、c2、c3、c4、c5、c6的直鏈或支鏈烷基基團。在本發(fā)明的具體實施方式中，所述cl-c6羥基烷基包括但不限于-ch2-ch2oh、-choh-ch2oh、-ch-(ch2oh)2、-(ch2)p-(choh)q-ch2oh，其中p=1-3，q=1-4，且p+q=2-5，或是-c-(ch2oh)3。

19、本發(fā)明所述的c1-c3烷基或c1-c3羥基烷基定義同上，在此不再贅述。

20、進一步地，本發(fā)明提供如式ⅱ-1、式ⅱ-2所示的配體化合物：

21、；

22、上式中，n選自1-6之間的整數(shù)，具體為1、2、3、4、5、6。

23、r5選自h、c1-c2烷基、c1-c2羥基烷基；

24、具體的，所述c1-c2烷基選自-ch3、-ch2-ch3；所述c1-c2羥基烷基選自-ch2oh、-ch2-ch2oh。

25、r4為，其中，r6和r7選自h或-ch2oh，m選自0-4之間的整數(shù)，具體為0、1、2、3、4，當m為0時，表示-choh-基團不存在。

26、在本發(fā)明的一個實施方式中，所述配體化合物如式ⅲ-1a、式ⅲ-1b所示：

27、；

28、上式中，n選自1、2或3；m選自0、1、2、3或4，當m為0時，表示-choh-基團不存在。

29、r5選自h、-ch3或-ch2-ch2oh。

30、r8、r9、r10各自獨立地選自h或-ch2oh，且r8、r9、r10中至少有一個為-ch2oh；優(yōu)選的，r8、r9、r10中有兩個為-ch2oh；更優(yōu)選的，r8、r9、r10均為-ch2oh。

31、在本發(fā)明的另一個實施方式中，所述配體化合物如式ⅲ-2a、式ⅲ-2b所示：

32、

33、（ⅲ-2a）、

34、

35、（ⅲ-2b）；

36、上式中，n選自1、2或3；m選自0、1、2、3或4，當m為0時，表示-choh-基團不存在。

37、r5選自h、-ch3或-ch2-ch2oh。

38、r8、r9、r10各自獨立地選自h或-ch2oh，且r8、r9、r10中至少有一個為-ch2oh；優(yōu)選地，r8、r9、r10中有兩個為-ch2oh；更優(yōu)選地，r8、r9、r10均為-ch2oh。

39、在本發(fā)明的最優(yōu)選實施方式中，所述配體化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

40、、、

41、、、

42、、、

43、、、、、、、、、、、、。

44、本發(fā)明所述的配體化合物還包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑合物或它們的混合物。

45、本發(fā)明所述的配體化合物還包括由上述配體化合物形成的多聚體，所述多聚體優(yōu)選二聚體、三聚體或四聚體。

46、本發(fā)明所述的配體化合物還包括由上述配體化合物與任意肽、蛋白質(zhì)或單克隆抗體通過成鍵基團偶聯(lián)得到的偶聯(lián)物。

47、所述成鍵基團包括氨基、羥基、羧基、羰基、硫醇基、硫醚等。

48、本領域常見的可與所述配體化合物進行偶聯(lián)的肽包括但不限于ingr多肽、ngr多肽、pasireotide帕瑞肽、triptorelin曲普瑞林多肽、octreotide奧曲肽。

49、在本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供一種螯合物，所述螯合物為由本發(fā)明第一方面所述的配體化合物與金屬離子的螯合物，所述金屬離子選自順磁性金屬離子或放射性核素離子。

50、所述順磁性金屬離子選自gd3+、mn2+、yb3+或fe3+。

51、所述放射性核素離子選自99tc、117sn、111in、97ru、67ga、89zr、177lu、47sc、105rh、188re、60cu、62cu、64cu、67cu、90y、159gd、149pr或166ho。

52、優(yōu)選地，所述螯合物為由本發(fā)明第一方面所述的配體化合物與gd3+的螯合物。

53、具體的，所述螯合物具有式ao-ⅰ所示的結(jié)構(gòu)：

54、

55、（ao-?。?/p>

56、式中的g、x、y、k1-k8、r1、r2、r3如本發(fā)明第一方面所述。

57、進一步地，所述螯合物具有式ao-ⅱ-1、式ao-ⅱ-2所示的結(jié)構(gòu)：

58、

59、式中的n、r4、r5如本發(fā)明第一方面所述。

60、更進一步地，所述螯合物具有式ao-ⅲ-1a、式ao-ⅲ-1b、式ao-ⅲ-2a、式ao-ⅲ-2b所示的結(jié)構(gòu)：

61、

62、式中的n、m、r5、r8、r9、r10如本發(fā)明第一方面所述。

63、在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述螯合物具有如下結(jié)構(gòu)式：

64、、、

65、、、

66、、、

67、、、、、、、、、、、、。

68、在本發(fā)明的第三方面，本發(fā)明提供一種螯合物的制備方法，包括如下步驟：

69、

70、式中的g、n、r4、r5如本發(fā)明第一方面所述。

71、如上式所示，將化合物m2溶于水中，調(diào)節(jié)ph至6，加入化合物m1、二氧六環(huán)，攪拌下加入hobt和edci，調(diào)節(jié)反應液ph至6，反應24h，減壓濃縮，加入等體積乙醇和乙醚分散固體，過濾，通過反相制備色譜分離，得到螯合物m。

72、在本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本發(fā)明第一方面所述的配體化合物或本發(fā)明第二方面所述的螯合物，以及藥學上可接受的輔料或助劑。

73、所述藥學上可接受的輔料或助劑的使用根據(jù)具體組合物及具體給藥方式而定。本發(fā)明所述的藥物組合物存在各種適當?shù)闹苿?，包括但不限于通過所述配體化合物或螯合物制備得到的脂質(zhì)納米顆粒。

74、在本發(fā)明的第五方面，本發(fā)明提供一種本發(fā)明第一方面所述的配體化合物、本發(fā)明第二方面所述的螯合物或本發(fā)明第四方面所述的藥物組合物在制備用于磁共振成像對比劑中的用途。

75、本發(fā)明提供的配體化合物與gd3+螯合形成的螯合物表現(xiàn)出高弛豫性和良好的藥代動力學特征。本發(fā)明技術人員預料不到地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制備得到的螯合物具有更高的螯合穩(wěn)定性和溶解度，尤其在血漿中也表現(xiàn)出優(yōu)異的螯合穩(wěn)定性，克服了常規(guī)的釓類對比劑在靜脈注射后會釋放出游離的gd3+的問題，避免患者發(fā)生因游離gd3+出現(xiàn)的不良反應。本發(fā)明制備的gd3+螯合物作為磁共振成像對比劑具有潛在的臨床應用前景。