萘酰胺類化合物、其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及萘酰胺類化合物、其藥用鹽、其 前藥及其水合物或溶劑合物，也涉及所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合 物以及其作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑，特別是作為VEGFR-2抑制劑，在制備預(yù)防和/或治療 與異常血管新生相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管新生（Angiogenesis)，即從已經(jīng)存在的血管中構(gòu)建出來(lái)新的血管，是許 多生理和病理進(jìn)程發(fā)生的重要機(jī)理。正常情況下血管新生僅發(fā)生在胚胎發(fā)育期，創(chuàng) 傷愈合期和女性的生理周期。病理?xiàng)l件下會(huì)出現(xiàn)異常的血管新生（Shibuya M.BMB. R印.2008; 41 (4) : 278-86.)，尤其在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中需要新生血管來(lái)供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和排 泄代謝物，內(nèi)皮的增殖和新血管的形成促進(jìn)實(shí)體瘤的增大。
[0003] 調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的關(guān)鍵信號(hào)系統(tǒng)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)及其受體 (VEGFR-l，-2和-3)。VEGFR-2具有更高的親和性和激酶活性，在直接調(diào)節(jié)血管新生、有絲分 裂信號(hào)傳導(dǎo)和增加通透性中起更重要的作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFRs)在許多人 類實(shí)體瘤中高水平表達(dá)，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、胃腸道癌。
[0004] VEGF/VEGFR-2信號(hào)通路在腫瘤血管的生成中起關(guān)鍵性作用，可以通過(guò)阻斷或干擾 VEGF/VEGFR-2信號(hào)通路抑制血管的新生，以達(dá)到控制腫瘤的生長(zhǎng)的療效。因此，許多小分子 VEGFR-2抑制劑正被開(kāi)發(fā)出來(lái)，其中有一些用于治療血管生成失調(diào)相關(guān)的疾病如炎性疾病、 視網(wǎng)膜病變等。本發(fā)明人設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)新穎的萘酰胺類化合物，通過(guò)優(yōu)化取代基，發(fā)現(xiàn)了 在酶水平、細(xì)胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明通過(guò)對(duì)VEGFR-2的晶體結(jié)構(gòu)和其它的酪氨酸激酶抑制劑構(gòu)效關(guān)系的研究， 設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的化合物，通過(guò)分子及細(xì)胞篩選模型對(duì)這些化合物進(jìn)行篩選， 發(fā)現(xiàn)這些化合物在分子水平能夠明顯抑制VEGFR-2的酶活，細(xì)胞水平對(duì)VEGF誘導(dǎo)的人臍靜 脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC)增殖也具有顯著的抑制作用。
[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供具有下式（I)所示結(jié)構(gòu)的萘酰胺類化合物、其藥用鹽、 其前藥及其水合物或溶劑合物
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式（I)所示的化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合物： 其中：
R1位于萘環(huán)上5-8位上的任一位置，且為含有選自N、0、S和P中的1至5個(gè)雜原子的 取代或未取代的5-16元單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜芳基，在取代的情況下，所述取代基為1-3個(gè)取 代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自氨基、Cl~C3烷基、Cl~C3烷氧基、鹵素、吡唑基、Cl~ C3烷基取代的吡唑基和羥基Cl~C3烷基取代的吡唑基；
位于萘環(huán)上1-4位上的任一位置； R3選自氫、Cl~C6烷基、C3~C6環(huán)烷基、取代或未取代的苯基和含有選自N、0和S中 的1至5個(gè)雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基；在取代的情況下，所述取代基為1-3 個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自Cl~C3烷基、Cl~C3烷氧基、鹵代Cl~C3烷 基、鹵代Cl~C3烷氧基、羥基、氣基、硝基和鹵素； R2位于萘環(huán)上1-8位上除了 R1和
；之外的任一位置，為氫或鹵素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合物，其中，R1 位于萘環(huán)上5-8位上的任一位置,且為含有選自N、0和S中的1至3個(gè)雜原子的取代或未 取代的5-10元單環(huán)或二環(huán)雜芳基，優(yōu)選為取代或未取代的下列基團(tuán)：吡唑基、呋喃基、吡咯 基、吡啶基、噴唑基、呋喃并[3, 2-c]吡啶基、噻吩并[3, 2-c]吡啶基、噻吩并[2, 3-d]嘧啶 基、苯并[d]異噁唑基、苯并[d]異噻唑基、吲哚基、喹啉基和異喹啉基；在取代的情況下，所 述取代基為1-3個(gè)取代基，所述取代基各自獨(dú)立地選自氨基、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、吡唑 基、甲基取代的吡唑基和羥乙基取代的吡唑基；
位于萘環(huán)上1-4位上的任一位置； R3選自氫、Cl~C3烷基、C3~C6環(huán)烷基、取代或未取代的苯基和含有選自N、0和S 中的1至3個(gè)雜原子的取代或未取代的5-6元雜芳基；在取代的情況下，所述取代基為1-3 個(gè)取代基，所述的取代基各自獨(dú)立地選自Cl~C3烷基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥 基、氨基、硝基、F、Cl和Br ; R2位于萘環(huán)上1-8位上除了 R1牙
I之外的任一位置,為氫、F、Cl或Br。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合 物，其中，R1為以下結(jié)構(gòu)：
中，R4選自氫、鹵素、Cl~C3烷基和Cl~C3烷氧基，優(yōu)選選自氫、？工1、81*、甲基和甲氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合 物，其中，所述化合物選自通式（Π )所示的化合物：
其中，R2和
I的定義如權(quán)利要求1所述； Z 為 C(R5)=CH、S 或O ; Y 為 NH、NMe、0、CH=C (R6)或 CH=N ; R5選自氫、鹵素、Cl~C3烷基和Cl~C3烷氧基，優(yōu)選選自氫、F、Cl、Br、甲基和甲氧 基；R6選自氫、吡唑基、Cl~C3烷基取代的吡唑基和羥基Cl~C3烷基取代的吡唑基，優(yōu)選 選自氫、吡唑基、甲基取代的吡唑基和羥乙基取代的吡唑基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合 物，其中，所述化合物為通式（ΠΙ)、（IV)、（V)或（VI)所示的化合物 ：
其中
?立于萘環(huán)上的1位或2位；R2和R3的定義如權(quán)利要求1中所述；R 4選 自氫、鹵素、Cl~C3烷基和Cl~C3烷氧基，優(yōu)選選自氫、F、Cl、Br、甲基和甲氧基； V為S或O ; W 為 N 或 C(R7); R7選自氫、吡唑基、Cl~C3烷基取代的吡唑基和羥基Cl~C3烷基取代的吡唑基，優(yōu) 選選自氫、吡唑基、甲基取代的吡唑基和羥乙基取代的吡唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合 物，其中，所述化合物選自如下化合物：


7. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的選自根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一 項(xiàng)所述的化合物、其藥用鹽、其前藥、其水合物和溶劑合物中的一種或多種以及任選地藥學(xué) 上可接受的載體。
8. 選自根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物、其藥用鹽、其前藥、其水合物和溶劑 合物中的一種或多種以及根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療與異常血管 新生相關(guān)疾病的藥物中的用途，優(yōu)選作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑，尤其是作為VEGFR-2抑 制劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中，所述與異常血管新生相關(guān)疾病選自腫瘤、風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、老年黃斑退變和銀屑病。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，所述的腫瘤包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰 癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部癌癥、膀胱癌、宮頸癌、 膽管癌、鼻咽癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、滑液肉瘤、橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、骨髓瘤 和淋巴瘤。
【專利摘要】本發(fā)明涉及如式（I）所示結(jié)構(gòu)的萘酰胺類化合物、其藥用鹽、其前藥及其水合物或溶劑合物，也涉及所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物以及其作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑，特別是作為VEGFR-2抑制劑，在制備預(yù)防和/或治療與異常血管新生相關(guān)疾病的藥物中的用途。
【IPC分類】C07D261-20, A61K31-423, A61P27-02, C07D495-04, A61P29-00, A61K31-422, A61P35-00, C07D231-56, A61K31-4365, C07D491-048, A61K31-519, A61P17-06, A61K31-4355, A61K31-416, A61K31-4439
【公開(kāi)號(hào)】CN104860885
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410062209
【發(fā)明人】段文虎, 丁健, 呂永聰, 謝華
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
【公開(kāi)日】2015年8月26日
【申請(qǐng)日】2014年2月24日
【公告號(hào)】WO2015124101A1