一種多取代異喹啉衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備多取代異喹啉衍生物的方法，該方法屬于有機合成技術領域，所述方法為：向反應器中加入異硫氰酸酯和二芳基高價碘鹽，在銅催化下，溶劑中加熱，反應完畢后冷卻至室溫，體系用乙酸乙酯萃取，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，最后柱層析分離得產(chǎn)品。該合成方法操作簡單，原料易制備，能同時引入多個取代基，產(chǎn)物易于純化分離，產(chǎn)率高，適于合成多取代異喹啉衍生物。其反應方程式如下：
【專利說明】
一種多取代異喹啉衍生物的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術領域，特別涉及一種多取代異喹啉衍生物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 異喹啉不僅是許多天然產(chǎn)物的核心結(jié)構單元，也是許多重要藥物分子的基本骨架 (圖1)。含有異喹啉基本結(jié)構單元的生物堿包括芐基異喹啉類(如罌粟堿）、原小檗堿類(如 小檗堿）、雙芐基異喹啉類（如漢防己甲素）、嗎啡類(如嗎啡、可待因）、苯啡啶類（如白屈菜 堿）、苯酚異喹啉類(如那可汀)等。這些異喹啉類生物堿具有廣泛而獨特的生物活性及藥理 活性，包括抗真菌、抗癌、抗心律失常、鎮(zhèn)痛麻醉和降血壓等功效。
[0003]
[0004] 隨著有機合成化學的不斷發(fā)展，異喹啉衍生物的合成應用已經(jīng)超出了醫(yī)藥領域， 異喹啉衍生物可作為催化劑、螯合劑等應用于染料、聚合物領域，還可作為感光色素，合成 有機感光體。
[0005] 異喹啉衍生物在眾多領域具有廣泛用途，因此這些化合物的合成具有特別重要的 意義。當前，發(fā)展異喹啉的合成方法一直是有機合成的重要研究課題之一，其制備方法有：
[0006] DShin合成法:鄰炔基苯甲醛肟在三氟甲磺酸銀和三氟甲磺酸的共催化下合成了 異喹啉類化合物。
[0007] 2奸；[(^61：-631118合成法:酰基化的氨甲基苯甲醇在?205作用下生成異喹啉。
[0008] 3)Pomeranz_Fritsch合成法:首先胺基與芳醛的醛基先發(fā)生縮合反應，然后通過 縮醛的脫醇反應生成異喹啉化合物。
[0009] 4)R〇eSch合成法:鈀催化N-叔丁基鄰碘苯甲醛亞胺和末端炔烴的偶合反應，隨后 在碘化亞銅催化下發(fā)生合環(huán)反應形成3-取代異喹啉。
[0010] 5)Bischler-Napieralski合成法：苯乙胺羧酸或酰氯反應形成酰胺，然后在脫水 劑如五氧化二磷、三氯氧磷、五氯化磷等作用下，脫水關環(huán)，再脫氫得異喹啉化合物。
[0011 ] 6)Pictet-Spengler合成法：芳基乙基胺類衍生物醛在酸催化下發(fā)生縮合生成稀 胺，活化后的烯胺再與富電子的芳環(huán)(主要是苯環(huán))反應生成新的碳碳單鍵而成環(huán)形成四氫 異喹啉化合物。
[0012]利用上述方法制備異喹啉衍生物，具有明顯的缺點：1)現(xiàn)有的方法多數(shù)以苯甲醛， 或者毒性大的苯胺為原料，合成步驟繁瑣;2)反應在強酸或者強堿條件，或者昂貴金屬催化 條件下進行，設備腐蝕嚴重，生產(chǎn)成本高，對環(huán)境污染大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明提供一種多取代異喹啉衍生物的制備方法。在本發(fā)明里我們利用異硫氰酸 酯和二芳基高價碘鹽的反應，制備了一系列多取代的異喹啉類衍生物，所述多取代異喹啉 類衍生物具有式I所示的結(jié)構：
[0014；
[0015] 式I中，R1為氫原子，酯基，R2為氫原子，甲氧基，R3為氫原子，甲基，甲氧基，R 2+R3為 亞基二氧基;Ar為苯基，取代苯基，取代苯基的取代基為甲基，甲氧基、鹵素。
[0016] 本發(fā)明所涉及的合成多取代異喹啉衍生物，其反應方程式如式II:
[0017]
[0018] 本發(fā)明的多取代異喹啉化合物的制備方法具體過程可表示如下：
[0019] 在一定的反應溫度，溶劑和催化劑中，從異硫氰酸酯和二芳基碘鑰鹽為原料合成 多取代異喹啉衍生物。
[0020] 異硫氰酸酯的用量是二芳基高價碘鹽用量的1.5倍。反應溫度為80°C。溶劑為1，2_ 二氯乙烷。催化劑為氯化亞銅。
[0021 ]具體實施步驟是向史萊克管中加入二芳基高價碘鹽，異硫氰酸酯，氯化亞銅，加入 1，2_二氯乙烷，抽換氮氣三次后，將體系放入80°C油浴中攪拌。反應結(jié)束后，將體系冷卻后， 加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯分三次進行萃取，合并有機相，加入硫酸鎂干 燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液得到粗產(chǎn)物，用洗脫劑柱層析分離得產(chǎn)品。
[0022]本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明提供的多取代異喹啉衍生物的合成方法科學合理， 可以合成其它方法不能合成的多取代異喹啉衍生物;而且還具有合成方法簡單、產(chǎn)率高、產(chǎn) 品易于純化等特點。
【附圖說明】
[0023] 圖1為實施例1制備的化合物3a的1H NMR和13C NMR圖譜；
[0024] 圖2為實施例5制備的化合物3e的1H NMR和13C NMR圖譜；
[0025] 圖3為實施例7制備的化合物3g的1H NMR和13C NMR圖譜。
【具體實施方式】
[0026] 下面結(jié)合附圖和具體的實施例對本發(fā)明做進一步詳細的說明；
[0027] 下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法;所述試劑和材料，如 無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0028] 下述實施例中所用的溶劑使用前均經(jīng)過無水無氧處理或加入活化后的分子篩進 行簡單處理。
[0029] 實施例1
[0030] 異喹啉衍生物3a的制備
[0031]
[0032]向IOml的反應器中，加入異硫氰酸酯la(0.4mmol，89.2mg)，二芳基高價碘鹽2a (0.6mmol，255.6mg)，氯化亞銅（0.04mmol)，抽換氮氣三次后，加入二氯乙燒（2ml)，加料完 畢后，于80°C下反應1.5h。反應體系冷卻后，加入5ml飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，并用30ml 乙酸乙酯分三次進行萃取，合并有機相，加入硫酸鎂干燥30分鐘，過濾，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮 得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用洗脫劑柱分離(200-300目硅膠），得到白色固體產(chǎn)品經(jīng)NMR，HRMS證實 為異喹啉衍生物3a，其產(chǎn)率為90 %。
[0033]譜圖解析數(shù)據(jù)3a:
[0034] 1H NMR(CDCl3,500MHz):S2.68(t，J = 7.4Hz，2H)，3.66(t，J = 7.4Hz，2H)，3.92(s， 3H),3.94(s,3H),6.72(s,lH),7.31(s,lH),7.36-7.42(m,3H),7.57(d,J=7.1Hz,2H). 13C NMR(CDC13,125MHz):δ25.9,48.6,55.9,56.I,108.6,110.I,121.5,128.5,128.9,129.8， 131·I，134.8,147.3,151·I，163.3.HRMS(ESI-T0F，[M+H] + ) :Calcd for C17H17NO2S， 299.I106；Found,299.1106.
[0035] 實施例2
[0036] 用2b代替實例I中的2a，其他實驗條件同實例I，實驗結(jié)果見表1。
[0037]
[0038] 諧囹舺機雙煙;:
[0039] 1H NMR(CDC13,500MHz):S2.36(s，3H)，2.65(t，J = 7.4Hz，2H)，3.64(t，J = 7.2Hz， 2H) ,3.91(s,3H),3.92(s,3H) ,6.69(s, 1H), 7.21 (d ,J = 7.9Hz , 2H), 7.30(s, 1H), 7.43(d J =8.0Hz，2H).13C NMR(O)Cl3,125MHz):δ21·3,26.0,48.6,56.0,56.I,108.4,110.0,121.6， 125.9,130.0,131·1，135·0，138·8，147·3,151.0,163.5.HRMS(ESI-T0F，[M+H] + ) :Calcd for Ci8Hi9NO2S, 313.1262 ； Found, 313.1265.
[0040] 實施例3
[0041 ]用2c代替實例I中的2a，其他實驗條件同實例I，實驗結(jié)果見表1。
[0042]
[0043] 譜圖解析數(shù)據(jù)3c:
[0044] 1H NMR(CDCl3,500MHz):S2.65(t，J = 7.4Hz，2H)，3.63(t，J = 7.2Hz，2H)，3.92(s， 3H)，3.93(s，3H)，6 · 70(s，lH)，7.09(t，J = 8 · 6Hz，2H)，7.28(s，lH) ,7.51-7.54(m，2H) .13C 匪 R(CDCl3，125MHz):S26.0,48.6,56.0,56.1，108.3，110.1，116.2(d，Jc-F = 21.94Hz)， 121.5,124.6,131.1,137.2(d，Jc-f = 248.34Hz),147.4,151.2,162.1,163.1,164.0.HRMS (ESI-TOF，[M+H] +): Calcd for CnHi6FNO2S，317 · 1012; Found，317 · 1015 ·
[0045] 實施例4
[0046] 用lb代替實例I中的la，其他實驗條件同實例I，實驗結(jié)果見表1。
[0047]
[0048] 譜圖解析數(shù)據(jù)3d:
[0049] 1H NMR(CDCl3,500MHz):S2.63(t，J = 7.3Hz，2H)，3.60(t，J = 7.3Hz，2H)，6.00(s， 2H)，6.68(s, 1H)，7.31(s, 1H)，7.39(m，3H)，7.55(d, J = 6.9Hz，2H) .13C 匪R(CDC13， 125MHz):526.7,48.4,80.7,84.I,101.4,105.9,107.8,122.9,128.6,129.0,133.0,135.0, 146.4,149.5,163.2.HRMS(ESI-T0F,[M+H]+):Calcd for CieHi3NO2S,284.0745；Found, 284.0752.
[0050] 實施例5
[00511用lb代替實例I中的la，2d代替實例I中的2a，其他實驗條件同實例I，實驗結(jié)果見
表1。
[0052]
[0053]譜圖解析數(shù)據(jù)3e:
[0054] 1H NMR(O)Cl3，500ΜΗζ):δ2·36(s，3H)，2.40(s，3H)，2.62(t，J = 7.28Hz，2H) ,3.59 (t ,J = 7.28Hz,2H) ,6.02(s,2H) ,6.70(s , 1H), 7.06(d ,J = 8. OlHz , 2H), 7.15(s, 1H), 7.38 (s，lH)，7.45(d，J=7.80Hz，lH).13C NMR(CDC13，125MHz):S20.8,21.3,48.5，101.3，105.9， 107.8,123.0,125.1,127.4,131.5,132.9,136.4,139.6,142.6,146.3,149.3,162.5. HRMS (ESI-TOF,[M+H] + ):Calcd for Ci8Hi7NO2S,312.1058；Found,312.1062.
[0055] 實施例6
[0056] 用lb代替實例I中的la，2e代替實例I中的2a，其他實驗條件同實例I，實驗結(jié)果見 表1。
[0057]
[0058] 譜圖解析數(shù)據(jù)3f:
[0059] 1H NMR(CDC13,500MHz) :52.64(t,J = 7.33Hz,2H) ,3.61 (t,J = 7.33Hz,2H) ,6.02 (s,2H),6.70(s,lH),7.15-7.22(m,2H),7.40-7.44(m,lH),7.58(t,J=6.65Hz,1H). 13C NMR (CDCl3，125MHz):S26.6,48.5，101.4，105.9，107.8，116.0(d，Jc-F = 22.72Hz)，117.0(d，Jc-f = 18.06Hz) ,122.7,124.5,131.3,133.0,137.2,146.4,149.5,161.3,162.7 (d, Jc-F = 252.98Hz). HRMS(ESI-T0F, [M+H] + ): Calcd for CieHi2FNO2S, 302.0651 ；Found, 302.0661.
[0060] 實施例7
[0061 ]用Ic代替實例I中的la，其他實驗條件同實例I，實驗結(jié)果見表1。
[0062]
[0063] 譜圖解析數(shù)據(jù)3g:
[0064] 4^^(0)(:13,50010^):31.33(^ = 7.15^,310,2.40(9,1 = 7.121^,210,7.38-7.44(m,3H),7.69-7.78(m,4H),7.93(d ,J = 7.95Hz,lH) ,8.29(s, 1H) ,8.38(d ,J = 8.20Hz , 1H) .13C NMR(O)Cl3,125MHz):δ14·1,29.6,61.3,121.5,124.9,128.1,128.5,128.8,129.4， 129.9.131.0. 134.6.135.5.141.0.159.6.165.5.HRMS(ESI-T0F，[M+H]+):Calcd for Ci8Hi5NO2S, 310.0902 ； Found, 310.0914.
[0065] 實施例8
[0066] 用Id代替實例I中的la，其他實驗條件同實例I，實驗結(jié)果見表1。
[0067]
[0068] 譖圖觶析數(shù)據(jù)3h:
[0069] 1H 匪R(CDC13,500MHz) :δ1.32(t, J = 7.32Hz，3H)，2.60(s，3H)，4.32(q, J = 7.12Hz,2H),7.38-7.44(m,3H),7.59(d ,J = 8.54Hz,lH),7.71(d ,J = 7.93Hz,2H),7.82(d J = 7.93Hz，lH)，8.14(s，lH)，8.26(s，lH).13C 匪R(CDC13，125MHz):δ14·1，22·2,61·2, 121.4.124.0. 127.2.128.4.128.5.128.8.130.0.133.1.133.6.134.6.140.1.140.3， 158 · 5，165 · 6 · HRMS(ESI-T0F，[M+H] + ): Calcd for C19H17NO2S，324 · 1058;Found，324 · 1049 ·
[0070] 實施例9
[0071] 用Ie代替實例I中的la，其他實驗條件同實例I，實驗結(jié)果見表1。
[0072]
[0073] 譜圖解析數(shù)據(jù)3i:
[0074] 1H 匪R(CDC13,500MHz) :δ1.33(t, J = 7.02Hz，3H)，2.60(s，3H)，4.33(q, J = 7.12Hz,2H),7.35-7.42(m,4H),7.56(s,lH),7.71(d ,J = 7.94Hz,2H),7.83(d ,J = 9.16Hz, 1H)，8.27(s，lH).13C NMR(CDC13,125MHz):δ14·I,55.6,61.2,121.6,123.7,128.2,128.8， 129.9.130.3.130.8.134.0. 139.4.157.1.160.3.165.6.HRMS(ESI-T0F，[M+H] + ) :Calcd for Ci9Hi7NO3S, 340.1007 ； Found, 340.1012.
[0075] 實施例10:
[0076] 用If代替實例I中的la，2f代替實例I中的2a，其他實驗條件同實例I，實驗結(jié)果見 表1。
[n077i
[0078] 譜圖解析數(shù)據(jù)3 j:
[0079] 1H NMR(O)Cl3，500MHz):Sl.32(t，J = 7.32Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.849(s，3H) ,4.30 (q,J = 7.12Hz,2H),6.99(d,J = 8.54Hz,2H),7.58(d,J = 7.12Hz,lH) ,7.80(d,J = 7.93Hz, 2H)，8.13(s，1H)，8.22(s，1H).13C 匪R(CDC13，125MHz):S14.0,22.1，55.3,61.1，114.5， 120.1.121.0. 123.8.128.0.128.5.133.0.133.5.136.9.139.9.140.3.159.4.160.2， 165.7. HRMS(ESI-TOF, [M+H] + ): Calcd for C20H19NO3S ,354.1158； Found, 354.1171.
[0080] 表1
【主權項】
1. 一種多取代異喹啉衍生物的合成方法，所述多取代異喹啉類衍生物具有式I所示的 結(jié)構：式I中，R1為氫原子，酯基，R2為氫原子，甲氧基，R3為氫原子，甲基、甲氧基，R 2+R3為亞基 二氧基;Ar為苯基，取代苯基，取代苯基的取代基為甲基，甲氧基、鹵素。 具體步驟是向史萊克管中加入摩爾比為1:1.5的異硫氰酸酯與二芳基高價碘鹽，加入 摩爾比為0.1的催化劑氯化亞銅，加入四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯其中之一的 溶劑，抽換氮氣三次后，將體系放入油浴中攪拌反應。其反應方程式如下：2. 按照權利要求1所述的一種多取代異喹啉類衍生物的合成方法，其特征是溶劑為1， 2-二氯乙烷，反應溫度為80°C，反應時間為1 -4h。
【文檔編號】C07D217/22GK105859616SQ201610286629
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月3日
【發(fā)明人】文麗榮, 竇謙, 郭維斯, 李明
【申請人】青島科技大學