紫杉烷類前藥的制備和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種紫杉烷類前藥的制備和應(yīng)用。所述前藥是香茅醇與抗腫瘤藥物通過二硫鍵相連。所述的抗腫瘤藥物指紫杉醇、卡巴他賽中的一種。本發(fā)明制備的抗腫瘤藥物前體藥物可以與藥學(xué)上接受的載體制成臨床上可接受的可供注射或口服給藥的劑型，包括納米粒，脂質(zhì)體或乳劑。本發(fā)明的前體藥物和制劑能夠明顯提高抗腫瘤藥物的活性，降低毒性，增加穩(wěn)定性和靶向性從而有利于制劑的開發(fā)。
【專利說明】
紫杉烷類前藥的制備和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥前藥，具體而言，涉及一種紫杉烷類前藥及其制備方法 和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉烷類藥物的應(yīng)用與研究受到國內(nèi)外科研工作者的廣泛重視，該類藥物通過與 微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)其組裝成微管，同時可阻止組裝好的微管解體，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的有 絲分裂和間期細(xì)胞功能的發(fā)揮。但是，截止到2016年，獲得美國Π )Α批準(zhǔn)的該類抗腫瘤藥物 并不多，更為重要的是，即使是2010年由美國FDA批準(zhǔn)的Jevtana?為最新一代紫杉烷類抗腫 瘤藥物(卡巴他賽），與之前的制劑相比也都是具有較高的表面活性劑濃度和非水溶劑，使 得在臨床使用時對患者的刺激性和毒副作用較大，并且在穩(wěn)定性上存在一定的問題，制劑 的靶向性也較差。
[0003] 香茅醇是一種萜類化合物，主要提取自植物的精油，具有抗炎，提高免疫力等作 用。并且在2013年，Misra，L N等報道盡管香茅醇自身沒有任何抗腫瘤作用，但是香茅醇可 以增加其他抗腫瘤藥物的活性。
[0004] 二硫鍵作為藥物的連接鍵，由于具有高度的敏感性而得到廣泛的關(guān)注，其在谷胱 甘肽等巰基化合物存在下可發(fā)生二硫鍵互換反應(yīng)，從而能輕易地斷裂。正常細(xì)胞內(nèi)谷胱甘 肽(GSH)濃度在l-ΙΟηΜ之間，而人類腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的谷胱甘肽濃度是正常細(xì)胞的100倍以 上，即含有二硫鍵的化合物在血漿和正常組織中二硫鍵是穩(wěn)定的，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可以將 二硫鍵響應(yīng)性的斷裂從而發(fā)揮抗腫瘤作用。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中，藥學(xué)人員采用各種方法提高抗腫瘤藥物的活性，降低毒性，增加靶向 性，從而開發(fā)高效低毒的抗腫瘤制劑，但是將藥物制備成前體藥物，尤其與香茅醇連接的方 法，現(xiàn)有技術(shù)中還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 基于以上【背景技術(shù)】，針對現(xiàn)有的抗腫瘤藥物的刺激性強(qiáng)、毒副作用強(qiáng)、穩(wěn)定性差、 靶向性差的不足，本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤藥物的前體藥物，制成臨床上可接受的 可供注射或口服給藥的劑型，提高抗腫瘤藥物的活性，降低毒性，增加穩(wěn)定性和靶向性從而 有利于制劑的開發(fā)。
[0007] 本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0008] 將香茅醇與抗腫瘤藥物通過二硫鍵相連。
[0009] 所述的抗腫瘤藥物為紫杉醇或卡巴他賽。
[0010] 紫杉醇(PTX)或卡巴他賽(CTX)與香茅醇(CIT)連接后的結(jié)構(gòu)為：
[0012] 本發(fā)明還提供了香茅醇與抗腫瘤藥物紫杉醇或卡巴他賽連接的合成通法：
[0013]
[0014] 2,2'_二硫代二乙酸溶于1-5倍量的酸酐（丁二酸酐、硫代羥基乙酸酐或2,2'_(乙 基二硫代）乙二酸酐），室溫反應(yīng)1-12小時，向反應(yīng)液中加入適量甲苯，將反應(yīng)液旋干，得到 的酸酐溶于適量二氯甲烷，加入適量的香茅醇和1 % -10 %的DMAP( 4-二甲氨基吡啶），室溫 攪拌1-12小時，終止反應(yīng)。抽濾，將濾液旋干后，得黃色油狀物，加入溶解于二氯甲烷的 EDCI，H0Bt，DMAP和適量紫杉醇或卡巴他賽，室溫反應(yīng)1-12小時，硅膠柱層析分離，氯仿與甲 醇梯度洗脫(200:1~5:1)得到目標(biāo)產(chǎn)物PTX-SS-CIT或CTX-SS-CIT。
[0015] PTX-SS-CIT核磁數(shù)據(jù)：? NMR(400MHz，CDCl3)S8.14(d，J = 7.3Hz，2H，〇-Phl)，7.78 (d，J = 7.4Hz，2H，〇-Ph3)，7.62(t，J = 7.4Hz，lH，p-Phl)，7.52(m，2H，m-Phl)，7.48(m，lH，p-Ph3)，7.43(m，2H，〇-Ph2),7.42-7.36(m，4H，m-Ph2，m-Ph3)，7.32(m，lH，p-Ph2)，6.29(s，lH， H-10),6.25(t,J = 8.9Hz,lH,H-13),6.00(dd,J = 9.1,3.4Hz,lH,H-3, ),5.68(d,J = 7.1Hz, lH,H-2) ,5.51(d,J = 3.5Hz,lH,H-2,) ,5.07(t,J = 7.0Hz,lH,(CH3)2C = CH-),4.97(d,J = 7.9Hz,lH,H-5),4.44(q,lH,H-7),4.32(d ,J = 8.4Hz,lH,H-20) ,4.20(d ,J = 8.4Hz , 1H,H-20)，4.14-4.11(m，2H，-SCH2〇COCH2-)，3.81(d，J = 6.9Hz，lH，H-3)，3.63(s，2H，-CH2SSCH2-)，3.45(s，2H，-CH2SSCH2_)，2.56(m，lH，H-6)，2.45(s，3H，4-0Ac)，2.34(m，lH，H-14)，2.23(s，3H，10-0Ac)，2.15(m，lH，H-14)，2.00(m，2H，（CH 3)2C=CHCH2-)，1.94(s，3H，Me-18)，1.86(m，lH，H-6)，1.68(s，6H，（CH 3)2C=)，1.64(m，lH，（CH3)2C = CHCH2CH2CH(CH3)-)， 1.60(s，3H，Me-19)，1.53-1.32(m，4H，（CH3)2C = CHCH2CH2CH(CH3)CH2-)，1.23(s，3H，Me-17)， 1.13(s，3H，Me-16)，0.90(d，J = 6.5Hz，3H，（CH3)2C = CHCH2CH2CH(CH3)-)·
[0016] CTX-SS-CIT核磁數(shù)據(jù)：4 NMR(400MHz，CDC13)δ8 · 10(2H，d，3〃7〃），7 · 61 (1H，m，5")， 7.50(2H,m,4//6//) ,7.40-7.34(^,111,5^^^7 ),7.32(lH,m,77 ) ,6.24( 1H, t ,H13),5.64 (lH,d,H2),5.49(lH,br.s,H3/ ) ,5.34( lH,br. ) ,5.08( lH,t,CH(CH3)2 = CH) ,4.98( 1H, d,H5),4.82(lH,s,H10),4.30(lH,d,H20),4.18(2H,m,-C02CH2),4.16(lH,d,H20),3.90(lH, m,H7) ,3.84(lH,d,H3),3.62(2H,s,-SCH2C〇2-CTX),3.54(2H,s,-SCH2C〇2-CIT) ,3.43(3H,s, lO-OCHs),3.30(3H,s,7-0CH3) ,2.70(lH,m,H6),2.43(3H,s,4-0C0CH3),2.27(lH,m,H14), 2.00(2H, s, =CHCH2-CH2) ,1.99(3H,s, I8-CH3), 1.79-1.75(2H,m,H14,H6) ,1.71 (3H,s, 19-CH3)，1.68(3H，s, =CH(CH3)2)，1.60(3H，s，=CH(CH3)2)，1.55-1.48(4H，m，-0CH2CH2CH(CH 3) CH2)，1.35(9H，s，（0CH3)3)，1.21(3H，s，16-CH3)，1.19(3H，s，17-CH3)，0.92(3H，d，-0CH2CH (CH3)).
[0017] 本發(fā)明所制備的前體藥物可以與藥學(xué)上可接受的賦形劑制備成可供注射或口服 給藥的劑型，用于提高抗腫瘤藥物的活性，降低其毒性，增加穩(wěn)定性和靶向性，從而利于臨 床應(yīng)用。
[0018] 所述劑型為納米粒，脂質(zhì)體或乳劑。
[0019] 所述的納米粒包含前體藥物、穩(wěn)定劑，前體藥物、穩(wěn)定劑的重量比為1份:0.01~10 份。優(yōu)選1份:〇· 1~1份。
[0020] 所述的穩(wěn)定劑是指藥學(xué)上可接受的表面活性劑，高分子聚合物等，選自吐溫類表 面活性劑、司盤類表面活性劑、泊洛沙姆類表面活性物質(zhì)、聚乙二醇2000維生素 E琥珀酸酯、 聚乙二醇類表面活性物質(zhì)、賣澤類表面活性劑、芐澤類表面活性劑、十二烷基硫酸鈉、聚乙 烯醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、去氧膽酸、去氧膽酸鹽、膽酸、膽酸鹽、聚維酮、纖維素類高分 子、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、卵磷脂、蛋磷脂、半合成磷脂、合成磷脂、磷脂衍生物、明膠、 黃原膠、Soluplus、Solutol HS 15、多元醇型非離子表面活性劑、聚氧乙稀辛基苯基醚等中 的一種或多種的混合物。穩(wěn)定劑優(yōu)選：泊洛沙姆188,二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇 2000 〇
[0021] 所述納米粒還包括藥學(xué)上可接受的抗氧劑、防腐劑等。
[0022] 所述的脂質(zhì)體包含前體藥物、磷脂、穩(wěn)定劑，前體藥物、磷脂、穩(wěn)定劑的重量比為1 份:3-100份:1 -40份。優(yōu)選1份:10-20份:1 -4份。
[0023] 所述的磷脂選自天然提取磷脂、半合成磷脂、全合成的磷脂的一種或幾種的混合 物;穩(wěn)定劑選自膽固醇、TPGS、維生素 E、十四酸、十八胺、兩親性聚乙二醇衍生物、聚氧乙烯 型非離子表面活性劑、二硬脂酰磷脂酰膽堿的一種或幾種的混合物。其中磷脂優(yōu)選天然提 取磷脂，優(yōu)選豆磷脂;穩(wěn)定劑優(yōu)選膽固醇。
[0024] 所述脂質(zhì)體還包括藥學(xué)上可接受的抗氧劑、防腐劑等。
[0025] 所述的乳劑包含前體藥物、注射用油、乳化劑，前體藥物、注射用油、乳化劑的重量 比為1份:2~30份:1~30份。優(yōu)選:1份:5~15份:2~10份。
[0026]所述的注射用油選自維生素 E、大豆油、甘油三酯、魚油、月見草油、鴉膽子油、辛癸 酸甘油酯、沙棘籽油、紅花油、葵花籽油中的一種或一種以上的混合物;乳化劑選自聚氧乙 烯蓖麻油、吐溫類表面活性劑、司盤類表面活性劑、卵磷脂、維生素 E聚乙二醇琥珀酸酯、單 油酸甘油酯的混合物的一種或一種以上的混合物。其中注射用油優(yōu)選:維生素 E，乳化劑優(yōu) 選:維生素 E聚乙二醇琥珀酸酯。
[0027] 所述乳劑還包括藥學(xué)上可接受的抗氧劑、防腐劑等。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0029] 1.本發(fā)明的前體藥物可提高母藥紫杉醇、卡巴他賽的溶解度。
[0030] 2.所涉及的前體藥物制劑具有良好的穩(wěn)定性。
[0031] 3.所涉及的前體藥物制劑具有良好的腫瘤細(xì)胞靶向性作用。
[0032] 4.所涉及的前體藥物制劑能夠提高藥物在體內(nèi)的長循環(huán)時間。
[0033] 5.所涉及的前體藥物制劑具有提高抗腫瘤效果的作用。
【附圖說明】
[0034]下面結(jié)合附圖和實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
[0035] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的紫杉醇前藥納米粒的穩(wěn)定性。
[0036] 圖2為本發(fā)明實施例3制備的卡巴他賽前藥納米粒的體外釋放圖。
[0037]圖3為本發(fā)明實施例3制備的卡巴他賽前藥納米粒在SD大鼠體內(nèi)的平均血藥濃度-時間曲線。
[0038]圖4為本發(fā)明實施例5制備的卡巴他賽前藥脂質(zhì)體的腫瘤細(xì)胞毒性。
[0039]圖5為本發(fā)明實施例7制備的紫杉醇前藥乳劑的體外釋放圖。
【具體實施方式】
[0040]下列實施例旨在進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
[0041 ] 實施例1
[0042]紫杉醇前藥納米粒
[0043] 精密稱取PTX-SS-CIT lO.Omg、泊洛沙姆188 2.5mg溶解于有機(jī)溶劑中，室溫條件 下緩慢滴加入5mL緩沖液中，500r/min攪拌lh使有機(jī)溶劑自然揮干，得最終前體藥物納米粒 溶液。
[0044] 本發(fā)明的紫杉醇前體藥物納米粒具有更好的穩(wěn)定性。采用室溫放置實驗考查納米 粒的穩(wěn)定性，分別在0天、1天、2天、4天、7天、15天、1個月、2個月測定納米粒的粒徑和Η)Ι。結(jié) 果表明紫杉醇前體藥物納米粒穩(wěn)定性良好，放置過程中未發(fā)生粒徑的變化。（見圖1)
[0045] 實施例2
[0046] 紫杉醇前藥納米粒
[0047] 精密稱取PTX-SS-CIT lO.Omg、吐溫80 l.Omg溶解于有機(jī)溶劑中，室溫條件下緩慢 滴加入5mL緩沖液中，400r/min攪拌2h使有機(jī)溶劑自然揮干，得最終前體藥物納米粒溶液。
[0048] 實施例3 [0049] 卡巴他賽前藥納米粒
[0050] 精密稱取CTX-SS-CIT lO.Omg、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000 2.0mg溶 解于有機(jī)溶劑中，室溫條件下緩慢滴加入5mL緩沖液中，800r/min攪拌lh使有機(jī)溶劑自然揮 干，得最終前體藥物納米粒溶液。
[0051]本發(fā)明的卡巴他賽前體藥物納米粒具有更好的氧化還原敏感的釋放行為。采用兩 種谷胱甘肽濃度（lmM或ΙμΜ)的pH 7.4磷酸鹽緩沖液(含0.5%吐溫80)作為釋放介質(zhì)，取適 量納米粒置于透析袋中，在37.0°C，轉(zhuǎn)速為100r/min的條件下，分別在lh、2h、3h、6h、12h、 24h時取溶液lml，0.45μπι濾膜過濾，棄去初濾液，續(xù)濾液作為供試品溶液，采用高效液相色 譜儀測定，吸收波長為228nm，計算藥物累積釋放百分率。結(jié)果表明，卡巴他賽的前體藥物在 ImM GSH條件下（模擬腫瘤環(huán)境)可以快速釋放出卡巴他賽，而在ΙμΜ GSH條件下(模擬正常 血漿)較為穩(wěn)定，釋放卡巴他賽緩慢，可以達(dá)到緩控釋的作用。（見圖2)
[0052]本發(fā)明的卡巴他賽前體藥物納米粒具有更好的藥動學(xué)行為。采用大鼠靜脈注射的 給藥方式，分別給予相同劑量的卡巴他賽前體藥物納米粒與卡巴他賽自制市售溶液劑，于 不同時間點(diǎn)取血，采用液相質(zhì)譜聯(lián)用測定血液中的藥物濃度，結(jié)果表明，卡巴他賽前體藥物 納米粒比卡巴他賽自制市售的AUC提高了 6.5倍，半衰期延長了 2.3倍。（見圖3)
[0053] 實施例4
[0054] 卡巴他賽前藥納米粒
[0055] 精密稱取CTX-SS-CIT 5.0mg、TPGS 0.75mg溶解于有機(jī)溶劑中，室溫條件下緩慢滴 加入2.5mL緩沖液中，600r/min攪拌30min使有機(jī)溶劑自然揮干，得最終前體藥物納米粒溶 液。實施例5
[0056]卡巴他賽前藥脂質(zhì)體
[0057] 精密稱取CTX-SS-CIT 25.0mg、注射用豆磷脂500mg、膽固醇50mg、維生素 E25mg溶 解于有機(jī)溶劑中并倒入茄形瓶，40°C水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸干有機(jī)溶劑，將lOOmg蔗糖與25mg甘 露醇溶解在10mL緩沖液中，倒入茄形瓶，旋轉(zhuǎn)水化，將所得液體超聲5分鐘(600W，超3秒，停7 秒），得最終前體藥物脂質(zhì)體溶液。
[0058]本發(fā)明的卡巴他賽的前體藥物具有更好的腫瘤細(xì)胞殺傷作用。對人非小細(xì)胞肺癌 細(xì)胞(A549)進(jìn)行細(xì)胞毒性實驗，待A549細(xì)胞貼壁生長在96孔板后，給予相同藥物濃度的卡 巴他賽前體藥物脂質(zhì)體與卡巴他賽溶液劑，給藥48小時后測定細(xì)胞活力，計算細(xì)胞抑制率。 結(jié)果表明，卡巴他賽的前體藥物脂質(zhì)體比卡巴他賽溶液劑具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對于腫瘤 細(xì)胞的生長抑制作用更強(qiáng)。（見圖4)
[0059] 實施例6
[0060]卡巴他賽前藥脂質(zhì)體
[0061 ] 精密稱取CTX-SS-CIT 20 .Omg、注射用豆磷脂200mg、膽固醇20mg、維生素 ElOmg溶 解于有機(jī)溶劑中并倒入茄形瓶，40°C水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸干有機(jī)溶劑，將lOOmg蔗糖與20mg甘 露醇溶解在10mL緩沖液中，倒入茄形瓶，旋轉(zhuǎn)水化，將所得液體超聲5分鐘(400W，超5秒，停5 秒），得最終前體藥物脂質(zhì)體溶液。
[0062] 實施例7 [0063]紫杉醇前藥乳劑
[0064] 精密稱取PTX-SS-CIT lOOmg、維生素 E 900mg、TPGS 300mg，在25-90°C條件下混合 攪拌溶解得油相，取注射用水并加入適量等滲調(diào)節(jié)劑得水相，在25-90°C條件下將水相加入 油相至50mL并混合，采用攪拌乳化或剪切乳化的方法制備初乳;將初乳通過超聲乳化、高壓 均質(zhì)機(jī)、微射流儀或膠體磨乳化分散制備得前體藥物注射乳劑。
[0065] 本發(fā)明的紫杉醇的前體藥物具有更好的氧化還原敏感的釋放行為。采用兩種谷胱 甘肽濃度（ImM或ΙμΜ)的pH 7.4磷酸鹽緩沖液(含0.5%吐溫80)作為釋放介質(zhì)，取適量乳劑 置于透析袋中，在37.0°C，轉(zhuǎn)速為100r/min的條件下，分別在卟、211、311、611、1211、2411時取溶 液lml，0.45μπι濾膜過濾，棄去初濾液，續(xù)濾液作為供試品溶液，采用高效液相色譜儀測定， 吸收波長為228nm，計算藥物累積釋放百分率。結(jié)果表明，紫杉醇的前體藥物在ImMGSH條件 下(模擬腫瘤環(huán)境)可以快速釋放出紫杉醇，而在ΙμΜ GSH條件下(模擬正常血漿)較為穩(wěn)定， 釋放紫杉醇緩慢，可以達(dá)到緩控釋的作用。（見圖5)
[0066] 實施例8
[0067]卡巴他賽前藥乳劑
[0068]精密稱取CTX-SS-CIT 100mg、維生素 E 600mg、TPGS 500mg，在25-90°C條件下混合 攪拌溶解得油相，取注射用水并加入適量等滲調(diào)節(jié)劑得水相，在25-90°C條件下將水相加入 油相至50mL并混合，采用攪拌乳化或剪切乳化的方法制備初乳;將初乳通過超聲乳化、高壓 均質(zhì)機(jī)、微射流儀或膠體磨乳化分散制備得前體藥物注射乳劑。
【主權(quán)項】
1. 一種紫杉烷類前藥，其特征在于，將香茅醇與抗腫瘤藥物紫杉烷類藥物通過二硫鍵 相連。2. 如權(quán)利要求1所述的紫杉烷類前藥，其特征在于，抗腫瘤藥物指紫杉醇、卡巴他賽中 的一種，其結(jié)構(gòu)分別為：? · 一tt1約'十％ ?υ?Γ1」，丹'付tic江丁 ： ω儀個J女丄一項以I Jdimj即?牛約'十％二3約〒:上可接 受的賦形劑結(jié)合制備成可供注射或口服給藥的劑型。4. 如權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于:所述劑型為納米粒，脂質(zhì)體或乳劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于，所述的納米粒包含前體藥物、穩(wěn)定劑， 前體藥物、穩(wěn)定劑的重量比為1份:0.01~IO份。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑是指藥學(xué)上可接受的表 面活性劑，高分子聚合物等，選自吐溫類表面活性劑、司盤類表面活性劑、泊洛沙姆類表面 活性物質(zhì)、聚乙二醇1000維生素 E琥珀酸酯、聚乙二醇類表面活性物質(zhì)、賣澤類表面活性劑、 芐澤類表面活性劑、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、去氧膽酸、去氧膽酸 鹽、膽酸、膽酸鹽、聚維酮、纖維素類高分子、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、卵磷脂、蛋磷脂、半 合成磷脂、合成磷脂、磷脂衍生物、明膠、黃原膠、Soluplus、Solutol HS 15、多元醇型非離 子表面活性劑、聚氧乙烯辛基苯基醚等中的一種或多種的混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于，所述的脂質(zhì)體包含前體藥物、磷脂、穩(wěn) 定劑，前體藥物、磷脂、穩(wěn)定劑的重量比為1份:3-100份:1 -40份。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征是，所述的磷脂選自天然提取磷脂、半合成 磷脂、全合成的磷脂的一種或幾種的混合物;穩(wěn)定劑選自膽固醇、TPGS、維生素 E、十四酸、十 八胺、兩親性聚乙二醇衍生物、聚氧乙烯型非離子表面活性劑、二硬脂酰磷脂酰膽堿的一種 或幾種的混合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于，所述的乳劑包含前體藥物、注射用油、 乳化劑，前體藥物、注射用油、乳化劑的重量比為1份:2~30份:1~30份。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征是所述的注射用油選自維生素 E、大豆油、 甘油三酯、魚油、月見草油、鴉膽子油、辛癸酸甘油酯、沙棘籽油、紅花油、葵花籽油中的一種
【文檔編號】A61K47/48GK105884719SQ201610236930
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年4月14日
【發(fā)明人】王永軍, 劉丹, 薛鵬, 張娜, 趙臨襄, 何仲貴
【申請人】沈陽藥科大學(xué)