6-氯菲啶的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于合成用作醫(yī)藥和材料領域，具體地說，涉及一種6?氯菲啶的合成方法。6?氯菲啶的合成方法包括以下兩個步驟：步驟一：甲酸與乙酸酐反應，然后再與2?氨基聯(lián)苯反應，生成中間體I；步驟二：將制得的中間體I與氯化物、路易斯酸反應制得6?氯菲啶。本發(fā)明使得制備6?氯菲啶的操作更加方便，且安全系數(shù)高，非常適合工業(yè)化生產。
【專利說明】
6-氯菲啶的合成方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成用作醫(yī)藥和材料領域，具體地說，涉及一種6-氯菲啶的合成 方法。
【背景技術】
[0002] 6-氯菲啶的CAS號碼：15679-03-5，簡稱6-CPD，6-氯菲啶是重要的醫(yī)藥中間體，在 有機合成中可以通過偶聯(lián)反應引入菲啶環(huán)。6-氯菲啶在醫(yī)藥、材料等方面均有廣泛的應用， 可以用作抗丙肝類藥物Veruprevir(ABT-450)的合成片段，
[0003]
[0004] 也可以作為抗肺結核藥物的原料（Bioorg .Med. Chem. Lett .23,2013,6805-6810; European Journal of Medicinal Chemistry 74,2014,333-339)：
[0005]
[0006] 或者作為細胞成像的熒光探針(Dalton Trans·，2014，43，16872-16879;美國專利 US2011201802A1)：
[0007]
[0008] 現(xiàn)有的6-氯菲啶的合成方法主要有以下幾種：
[0009] 1、美國專利US6531464采用9-芴酮與疊氮化鈉反應，生成6(5H)_菲啶酮，然后與三 氯氧磷反應，得到6-氯菲啶，但是該方法使用了劇毒、易爆的疊氮化鈉，因此不利于工業(yè)生
產。
[0010]
[0011] 2、文獻Synth·Commun·41，2011，2557-2568·和European Journal of Medicinal Chemistry 74,2014,333-339報道了另外一種合成方法，采用9-荷酮與鹽酸輕胺、多聚磷酸 反應，得到6(5H)_菲啶酮，然后再生成6-氯菲啶，該方法相對較安全，但是反應中需要使用 過量的多聚磷酸，導致后處理時產生較多的廢酸、廢水，不利于環(huán)保，而且反應溫度需長時 間保持160 °C以上，能耗高、存在安全隱患。
[0012]
[0013] 3、文獻Tetrahedron Vol.49.No.45，ΡΡ· 10305-10316.1993、Bioorg.Med.Chem. 13 (2005)1069-1081和US2015287935A1報道了一種合成6-氯菲啶的方法，即將2-氨基聯(lián)苯與 氯甲酸乙酯或者三光氣等甲?；噭┓磻?，然后將得到的異氰酸酯環(huán)合、氯化，得到6-氯菲 啶，該方法所用的氯甲酸乙酯或者三光氣均為劇毒試劑，不利于工業(yè)生產，且收率偏低，成 本較高，例如Bioorg .Med. Chem. 13(2005) 1069-1081文獻報道的總收率只有50 %左右，收率 低所以成本較高。
[0014]
[0015]從上述現(xiàn)有的6-氯菲啶的合成方法來看，無論是使用疊氮化鈉還是氯甲酸乙酯、 三光氣，均為劇毒試劑，安全隱患很大，而使用多聚磷酸則會帶來大量的廢酸、廢水，對環(huán)境 不利，且高溫條件能耗很高，對于放大生產帶來了極大的不便。

【發(fā)明內容】

[0016]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中的不足，提供一種操作方便、安全系數(shù)高、三廢 較少、適合工業(yè)化生產的6-氯菲啶的合成方法。
[0017] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：
[0018] 6-氯菲啶的合成方法，包括以下步驟：
[0019]
[0020] 步驟一：甲酸與乙酸酐反應，然后再與2-氨基聯(lián)苯反應，生成中間體I;
[0021] 步驟二:將步驟一的中間體I與氯化物、路易斯酸環(huán)化反應制得6-氯菲啶。
[0022]進一步的技術方案，所述的步驟一中，將甲酸和乙酸酐充分攪拌混合得混酸溶液； 將2-氨基聯(lián)苯充分溶解于溶劑A中，然后緩慢滴加混酸溶液，滴加完畢后，攪拌反應12-24h， 滴加混酸溶液和攪拌反應時，反應體系的溫度是0-20°C，并以HPLC監(jiān)測反應;待HPLC顯示反 應完全后，50°C以下減壓濃縮至干，得殘留物；用溶劑B去除殘留物中的酸；用溶劑C進行重 結晶殘留物，得到固體中間體I。
[0023]進一步的技術方案，所述的步驟一中的溶劑A為二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、 乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、乙酸乙酯或乙酸異丙酯；
[0024]溶劑B為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯或四氫呋喃；
[0025] 溶劑C為甲苯、正己烷/乙酸乙酯、正己烷/乙酸異丙酯或正己烷/四氫呋喃。
[0026]進一步的技術方案，所述的步驟一中的2-氨基聯(lián)苯、甲酸、乙酸酐的摩爾比為1: (2.5-5):(1.5-3)〇
[0027]進一步的技術方案，所述的步驟一中甲酸和乙酸酐攪拌時間為:2_4h;
[0028] HPLC顯示反應完全是指HPLC顯示2-氨基聯(lián)苯含量低于1 % ;
[0029]用溶劑B去除殘留物中的酸的方法為：向殘留物中加入溶劑B，攪拌0.5h后，50°C以 下減壓濃縮至干，重復該操作1 -2次。
[0030]進一步的技術方案，所述的步驟二中，將中間體I充分溶解于溶劑D中得中間體I溶 液，將氯化物、二氯亞砜和路易斯酸混合，并冷卻至-10~o°c，再緩慢加入中間體I溶液，加 入過程中保持反應體系在-10~〇°C;加入完畢后，加熱回流反應12-24h，有二氧化硫和氯化 氫逸出，用HPLC監(jiān)測反應進程；當HPLC顯示反應完全后，停止加熱，減壓濃縮蒸出過量的二 氯亞砜和溶劑D，得殘留物，向殘留物中加入溶劑E進行稀釋，稀釋后將其滴加到-10~0°C的 氨水和水的混合液中；控制滴加速度使得溶液溫度在-10~0°c;抽濾，合并濾液后，分液，干 燥濃縮有機相，用溶劑F重結晶，得到固體6-氯菲啶。
[0031 ]進一步的技術方案，所述的步驟二中的溶劑D為甲苯或氯苯；
[0032] 溶劑E為甲苯、二氯甲烷、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷或正庚烷；
[0033]溶劑F為甲苯、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷或正戊烷；
[0034]氯化物為磺酰氯、三氯氧磷或五氯化磷；
[0035]路易斯酸為三氯化鋁、四氯化鈦或五氯化銻。
[0036] 進一步的技術方案，所述的步驟二中，中間體I可以無需溶劑D溶解，直接加入到反 應體系中。
[0037] 進一步的技術方案，所述的步驟二中的中間體I、氯化物、二氯亞砜、路易斯酸的摩 爾比為 1:(1-3):(3-5):(1-3)。
[0038] 進一步的技術方案，所述的步驟二中干燥濃縮有機相是向其加入無水硫酸鈉干 燥；
[0039] 氨水和水的混合液中氨水和水的體積比為1:3;
[0040] HPLC顯示反應完全是指HPLC顯示中間體I的含量低于1%。
[0041 ] 有益效果
[0042]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點：
[0043] 1、本發(fā)明的步驟一中通過使用溶劑B來帶出體系中殘留的酸，使得中間體I粗品的 重結晶容易析晶，提高純度;步驟一中，反應體系溫度過高會產生較多雜質，控制反應體系 的溫度0-20Γ，降低雜質，提高產率;步驟二中，反應過程中會有酸性氣體逸出，需提前準備 尾氣吸收裝置，以防污染環(huán)境;步驟二中，濃縮蒸出的二氯亞砜等溶劑，可以循環(huán)套用，節(jié)約 成本。
[0044] 2、從安全、三廢等角度來看，本發(fā)明都是更佳的方法，對比其他路線，路線一使用 了劇毒、易爆的疊氮化鈉，存在安全隱患;路線二使用多聚磷酸則會帶來大量的廢酸、廢水， 對環(huán)境不利，且高溫條件能耗很高，對于放大生產帶來了極大的不便;路線三所使用的氯甲 酸乙酯、三光氣，均為劇毒試劑，安全隱患很大。而本發(fā)明使用的試劑均無劇毒、比較安全； 合成條件溫和，反應不會產生大量的廢酸廢水，保護環(huán)境;無需高溫條件，能耗低，利于放大 生產。
[0045] 3、本發(fā)明所得產品純度大于99%，總收率大于75% ;并且整個合成路線中，操作方 法簡便，步驟較短，條件比較溫和，安全系數(shù)高，適合工業(yè)化規(guī)模生產。
【具體實施方式】
[0046]下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。
[0047] 實施例1
[0048] 6-氯菲啶的合成方法，包括以下兩個步驟：
[0049] 擊3娶一.由問優(yōu)T的會成.
[0050]
[0051 ]在反應瓶中加入2-氨基聯(lián)苯(40g，0.24mol)和200mL二氯甲烷，攪拌使之溶解;將 甲酸（32.6g，0.7 lmo 1)和乙酸酐（21.6g，0.36mo 1)混合后，攪拌3h，然后將混酸溶液緩慢滴 加至反應體系中，同時控制體系溫度在5-10°C以內；滴加完畢后，保持該溫度攪拌12-24h， 并以HPLC監(jiān)測反應;待HPLC顯示體系中2-氨基聯(lián)苯含量低于1 %時，停止反應，50 °C以下減 壓濃縮至干；向殘留物中加入50mL甲苯，攪拌0.5h后，50°C以下減壓濃縮至干，重復該操作1 次;將殘留物用甲苯進行重結晶，得到41.6g中間體I，收率88%，HPLC純度99.1 %。步驟二： 6_氯菲啶的合成：
[0052]
[0053] 在反應瓶中加入中間體1(41.68,0.21111〇1)和10〇11^甲苯，攪拌使之溶解 ;在另一反 應瓶中，將磺酰氯(43g，0.32mol)、二氯亞砜(74g，0.63mol)和四氯化鈦(80g，0.42mol)混 合，并冷卻至-10~0°C，再將中間體I的甲苯溶液緩慢加入體系中，加入過程中保持體系在-10~0°C內；加入完畢后，將體系加熱至回流，反應18-24h，有二氧化硫和氯化氫逸出，用 HPLC監(jiān)測反應進程；當HPLC顯示體系中中間體I的含量低于1 %時，停止加熱，減壓濃縮蒸出 過量的二氯亞砜和溶劑，殘留物中加入200mL甲苯進行稀釋，然后將反應體系滴加到-10~0 °〇的氨水和水混合溶液中?？刂频渭铀俣龋员ＷC體系終止溫度在-10~o°c。抽濾體系，合 并濾液后，分液，有機相加入無水硫酸鈉干燥，將有機相濃縮，用正庚烷重結晶，得到 40.7g6-氯菲啶，收率91 %，純度99.5%。
[0054] 實施例2
[0055] 6-氯菲啶的合成方法，包括以下兩個步驟：
[0056] 步驟一：中間體I的合成：
[0057]
[0058]在反應瓶中加入2-氨基聯(lián)苯(40g，0.24mol)和200mL甲苯，攪拌使之溶解;將甲酸 (27.6g，0.60mo 1)和乙酸酐（28.8g，0.48mo 1)混合后，攪拌2h，然后將混酸溶液緩慢滴加至 反應體系中，同時控制體系溫度在10-15 °C以內；滴加完畢后，保持該溫度攪拌12-24h，并以 HPLC監(jiān)測反應;待HPLC顯示體系中2-氨基聯(lián)苯含量低于1 %時，停止反應，50 °C以下減壓濃 縮至干；向殘留物中加入50mL乙酸乙酯，攪拌0.5h后，50°C以下減壓濃縮至干，重復該操作2 次；將殘留物用正己烷/乙酸異丙酯進行重結晶，得到39.7g中間體I，收率84%，HPLC純度 98.6%〇
[0059]步驟二:6_氯菲啶的合成：
[0060]
[0061 ] 在反應瓶中，將五氯化磷（61.78,0.3!11〇1)、二氯亞砜(82.68,0.7111〇1)和三氯化鋁 (52.8g，0.4mo 1)混合，并冷卻至-10~0 °C，再將中間體I (39.7g，0.2mo 1)緩慢加入體系中， 加入過程中保持體系在-10~〇°C內；加入完畢后，將體系加熱至回流，反應16-18h，有二氧 化硫和氯化氫逸出，用HPLC監(jiān)測反應進程；當HPLC顯示體系中中間體I的含量低于1%時，停 止加熱，減壓濃縮蒸出過量的二氯亞砜和溶劑，殘留物中加入150mL正己烷進行稀釋，然后 將反應體系滴加到-10~0 °c的氨水和水的混合溶液中?？刂频渭铀俣龋员ＷC體系終止溫 度在-10~o°c。抽濾體系，合并濾液后，分液，有機相加入無水硫酸鈉干燥，將有機相濃縮， 用正己烷重結晶，得到37.9g 6-氯菲啶，收率89%，純度99.4% ;
[0062] 實施例3
[0063] 6-氯菲啶的合成方法，包括以下兩個步驟：
[0064]步驟一：中間體I的合成：
[0065]

[0066]在反應瓶中加入2-氨基聯(lián)苯(40g，0.24mol)和200mL四氫呋喃，攪拌使之溶解;將 甲酸(44.2g，0.96mo 1)和乙酸酐(61.2g，0.6mo 1)混合后，攪拌4h，然后將混酸溶液緩慢滴加 至反應體系中，同時控制體系溫度在15-20Γ以內；滴加完畢后，保持該溫度攪拌12-16h，并 以HPLC監(jiān)測反應;待HPLC顯示體系中2-氨基聯(lián)苯含量低于1 %時，停止反應，50°C以下減壓 濃縮至干；向殘留物中加入50mL甲苯，攪拌0.5h后，50°C以下減壓濃縮至干，重復該操作1 次;將殘留物用甲苯進行重結晶，得到38.7g中間體I，收率82 %，HPLC純度99.0 %。步驟二： 6-氯菲晚的會成.
[0067]
[0068]在反應瓶中加入中間體I (38.7g，0.20mo 1)和lOOmL氯苯，攪拌使之溶解;在另一反 應瓶中，將磺酰氯(67.58,0.5!11〇1)、二氯亞砜(83.38,0.7111〇1)和五氯化銻（89.78,0.3111〇1) 混合，并冷卻至-10~〇°C，再將中間體I的甲苯溶液緩慢加入體系中，加入過程中保持體系 在-10~0°C內；加入完畢后，將體系加熱至回流，反應12-18h，有二氧化硫和氯化氫逸出，用 HPLC監(jiān)測反應進程；當HPLC顯示體系中中間體I的含量低于1 %時，停止加熱，減壓濃縮蒸出 過量的二氯亞砜和溶劑，殘留物中加入200mL甲苯進行稀釋，然后將反應體系滴加到-10~0 °c的氨水和水的混合溶液中?？刂频渭铀俣龋员ＷC體系終止溫度在-10~o°c。抽濾體系， 合并濾液后，分液，有機相加入無水硫酸鈉干燥，將有機相濃縮，用正庚烷重結晶，得到 37.6g 6-氯菲啶，收率89%，純度99.6%。
【主權項】
1.6-氯菲晚的合成方法，其特征在于:包括W下步驟：步驟一：甲酸與乙酸酢反應，然后再與2-氨基聯(lián)苯反應，生成中間體I; 步驟二:將步驟一的中間體I與氯化物、路易斯酸環(huán)化反應制得6-氯菲晚。2. 如權利要求1所述的6-氯菲晚的合成方法，其特征在于： 所述的步驟一中，將甲酸和乙酸酢充分攬拌混合得混酸溶液;將2-氨基聯(lián)苯充分溶解 于溶劑A中，然后緩慢滴加混酸溶液，滴加完畢后，攬拌反應12-24h，滴加混酸溶液和攬拌反 應時，反應體系的溫度是0-20°C，并WHPLC監(jiān)測反應;待HPLC顯示反應完全后，50°C W下減 壓濃縮至干，得殘留物；用溶劑B去除殘留物中的酸；用溶劑C進行重結晶殘留物，得到固體 中間體I。3. 如權利要求2所述的6-氯菲晚的合成方法，其特征在于:所述的步驟一中的溶劑A為 二氯甲燒、氯仿、甲苯、四氨巧喃、乙酸、甲基叔下基酸、乙臘、乙酸乙醋或乙酸異丙醋； 溶劑B為乙酸乙醋、乙酸異丙醋、甲苯或四氨巧喃； 溶劑C為甲苯、正己燒/乙酸乙醋、正己燒/乙酸異丙醋或正己燒/四氨巧喃。4. 如權利要求1或2所述的6-氯菲晚的合成方法，其特征在于:所述的步驟一中的2-氨 基聯(lián)苯、甲酸、乙酸酢的摩爾比為1:(2.5-5) :(1.5-3)。5. 如權利要求2所述的6-氯菲晚的合成方法，其特征在于:所述的步驟一中甲酸和乙酸 酢攬拌時間為2-4h; HPLC顯不反應完全是指HPLC顯不2-氨基聯(lián)苯含量低于1 % ; 用溶劑B去除殘留物中的酸的方法為：向殘留物中加入溶劑B，攬拌0.化后，50°C W下減 壓濃縮至干，重復該操作1 -2次。6. 如權利要求1所述的6-氯菲晚的合成方法，其特征在于： 所述的步驟二中，將中間體I充分溶解于溶劑D中得中間體I溶液，將氯化物、二氯亞諷 和路易斯酸混合，并冷卻至-10~(TC,再緩慢加入中間體I溶液，加入過程中保持反應體系 在-10~(TC ;加入完畢后，加熱回流反應12-24h，用HPLC監(jiān)測反應進程；當HPLC顯示反應完 全后，停止加熱，減壓濃縮蒸出過量的二氯亞諷和溶劑D，得殘留物，向殘留物中加入溶劑E 進行稀釋，稀釋后將其滴加到-10~(TC的氨水和水的混合液中；控制滴加速度使得溶液溫 度在-10~(TC ;抽濾，合并濾液后，分液，干燥濃縮有機相，用溶劑F重結晶，得到固體6-氯菲 晚。7. 如權利要求6所述的6-氯菲晚的合成方法，其特征在于:所述的步驟二中的溶劑D為 甲苯或氯苯； 溶劑E為甲苯、二氯甲燒、石油酸、正己燒、環(huán)己燒、正戊燒或正庚燒； 溶劑F為甲苯、正己燒、環(huán)己燒、正庚燒或正戊燒； 氯化物為橫酷氯、=氯氧憐或五氯化憐； 路易斯酸為=氯化侶、四氯化鐵或五氯化錬。8. 如權利要求6所述的6-氯菲晚的合成方法，其特征在于:所述的步驟二中，中間體I可 W無需溶劑D溶解，直接加入到反應體系中。9. 如權利要求6所述的6-氯菲晚的合成方法，其特征在于:所述的步驟二中的中間體I、 氯化物、二氯亞諷、路易斯酸的摩爾比為1: (1-3): (3-5): (1-3)。10. 如權利要求6所述的6-氯菲晚的合成方法，其特征在于:所述的步驟二中干燥濃縮 有機相是向其加入無水硫酸鋼干燥； 氨水和水的混合液中氨水和水的體積比為1:3; HPLC顯示反應完全是指HPLC顯示中間體I的含量低于1 %。
【文檔編號】C07D221/12GK105906565SQ201610345622
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月24日
【發(fā)明人】吳曉東, 劉郝敏
【申請人】南京杰運醫(yī)藥科技有限公司