本發(fā)明涉及l(fā)ag-3蛋白或其衍生物用于治療癌癥的用途。

背景技術(shù)：

1、在過(guò)去的十年中，pd-1和ctla-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑諸如opdivo(納武單抗)、keytruda(帕博利珠單抗)和yervoy(伊匹單抗)已經(jīng)成為許多形式的癌癥的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法，然而不幸的是，許多患者仍然對(duì)這些現(xiàn)代藥物沒(méi)有反應(yīng)。為了改善患者的結(jié)果，已經(jīng)進(jìn)行了大量的工作來(lái)研究其他免疫檢查點(diǎn)，諸如lag-3、tim-3、vista、cd47、ido和tigit。特別是lag-3已經(jīng)成為有希望的檢測(cè)點(diǎn)，許多公司正在開(kāi)發(fā)針對(duì)該檢測(cè)點(diǎn)的新抑制劑。與目前批準(zhǔn)的pd-1和ctla-4抑制劑一樣，lag-3抑制劑的目的是阻斷免疫系統(tǒng)的下調(diào)，即解除身體免疫過(guò)程的抑制。還開(kāi)展了大量工作來(lái)探索pd-1和ctla-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑與其他已批準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)性療法的聯(lián)合。正在研究的另一種主動(dòng)免疫療法是抗原呈遞細(xì)胞(apc)激活劑。apc激活劑通過(guò)mhc?ii類分子與抗原呈遞細(xì)胞諸如樹(shù)突細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞結(jié)合。這激活了apc，使它們成為專職性抗原呈遞細(xì)胞，從而將抗原呈遞至適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。這引起cd4+(輔助)和cd8+(細(xì)胞毒性)t細(xì)胞的活化和增殖。因此，apc激活劑的目的是讓身體免疫系統(tǒng)“加速前進(jìn)”。

2、eftilagimod?alpha(imp321或efti)是lag-3的可溶性二聚體重組形式，是臨床開(kāi)發(fā)中的首創(chuàng)apc激活劑。通過(guò)mhc?ii類分子刺激樹(shù)突細(xì)胞和其他apc，imp321誘導(dǎo)了強(qiáng)大的抗癌t細(xì)胞反應(yīng)。在wo?2009/044273中描述了imp321，其還描述了imp321單獨(dú)以及與化療劑聯(lián)合用于治療癌癥的用途。本領(lǐng)域仍然需要改善癌癥療法和治療方案，從而為患者帶來(lái)更好的結(jié)果。對(duì)于用現(xiàn)有藥物進(jìn)行治療的患者預(yù)后很差的癌癥來(lái)說(shuō)尤其如此。

3、轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mbc)無(wú)論是作為新的乳腺癌診斷還是作為早期疾病治療之后的復(fù)發(fā)是重大的治療性挑戰(zhàn)。mbc治療的目的主要是控制疾病和減輕癥狀，使副作用最小化。

4、內(nèi)分泌療法(et)與cdk4/6抑制劑、其他靶向療法聯(lián)合或單獨(dú)使用仍然是管理激素受體陽(yáng)性(hr+)、her2-陰性/低表達(dá)的mbc中的主要方法。然而，產(chǎn)生et耐藥性的可能性很高。在將cdk4/6抑制劑引入治療領(lǐng)域之前，et耐藥性患者通常接受單藥化療，其中總生存期(os)中位值為約24個(gè)月。在以et為基礎(chǔ)的治療中加入cdk4/6抑制劑減少了隨后化療的os，os中位值減少至約12-18個(gè)月。對(duì)基于內(nèi)分泌的療法有抗性且有資格進(jìn)行化療的hr+her2-陰性/低表達(dá)的mbc患者中，有很高的未滿足的醫(yī)療需求。

5、轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(tnbc)是一種預(yù)后差的侵襲性疾病。這種類型的乳腺癌的特征是缺乏雌激素受體(er)、孕激素受體(pr)和her2的表達(dá)，并且存在高組織學(xué)分級(jí)和有絲分裂率。療法的選擇主要取決于pd-l1的表達(dá)。對(duì)于pd-l1陽(yáng)性腫瘤患者(約占所有三陰性乳腺癌患者的40％)，建議抗pd-1加化療。否則，化療仍然是主要的全身性治療，國(guó)際指南支持使用單藥紫杉烷(有或沒(méi)有貝伐單抗)或蒽環(huán)類藥物作為一線療法，os中位值長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月?？紤]到單獨(dú)化療(os中位值在15個(gè)月至18個(gè)月之間)或聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ici；21個(gè)月至25個(gè)月)對(duì)于pd-l1陽(yáng)性腫瘤的次優(yōu)結(jié)果，這些患者的醫(yī)療需求很大程度上未得到滿足。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善具有低單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的受試者的癌癥。

2、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善具有低單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的受試者的癌癥的藥物中的用途。

3、在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物用于預(yù)防、治療或改善具有低單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的受試者的癌癥的用途。

4、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善具有低單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的受試者的癌癥的方法，該方法包括向需要這類預(yù)防、治療或改善的受試者施用能夠與mhcii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物。

5、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善受試者的luminal?b乳腺癌。

6、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善受試者的luminal?b乳腺癌的藥物中的用途。

7、在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物用于預(yù)防、治療或改善受試者的luminal?b乳腺癌的用途。

8、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善luminal?b乳腺癌的方法，該方法包括向需要這類預(yù)防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物。

9、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善年齡小于約85歲的受試者的癌癥。

10、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善年齡小于約85歲受試者的癌癥的藥物中的用途。

11、在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物用于預(yù)防、治療或改善年齡小于約85歲的受試者的癌癥的用途。

12、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善年齡小于約85歲的受試者的癌癥的方法，該方法包括向需要這類預(yù)防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物。

13、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善先前已經(jīng)用cdk4/6抑制劑治療過(guò)的受試者的癌癥。

14、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善先前已經(jīng)用cdk4/6抑制劑治療過(guò)的受試者的癌癥的藥物中的用途。

15、在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物用于預(yù)防、治療或改善先前已經(jīng)用cdk4/6抑制劑治療過(guò)的受試者的癌癥的用途。

16、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善先前已經(jīng)用cdk4/6抑制劑治療過(guò)的受試者的癌癥的方法，該方法包括向需要這類預(yù)防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物。

17、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善先前未接受紫杉烷化療治療的受試者的癌癥。

18、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善先前未接受紫杉烷化療治療的受試者的癌癥的藥物中的用途。

19、在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物用于預(yù)防、治療或改善先前未接受紫杉烷化療治療的受試者的癌癥的用途。

20、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善先前未接受紫杉烷化療治療的受試者的癌癥的方法，該方法包括向需要這類預(yù)防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物。

21、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善具有升高的嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的受試者的癌癥。

22、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善具有升高的嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的受試者的癌癥的藥物中的用途。

23、在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物用于預(yù)防、治療或改善具有升高的嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的受試者的癌癥的用途。

24、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善具有升高的嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的受試者的癌癥的方法，該方法包括向需要這類預(yù)防、治療或改善的受試者施用能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物。

25、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善在不到約5年前被確診的受試者的癌癥。

26、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善在不到約5年前被確診的受試者的癌癥的藥物中的用途。

27、在又另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物用于預(yù)防、治療或改善在不到約5年前被確診的受試者的癌癥的用途。

28、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善在不到約5年前被確診的受試者的癌癥的方法，該方法包括向需要這類預(yù)防、治療或改善的受試者施用能夠與mhcii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物。

29、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥，其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物以大于30mg至小于200mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當(dāng)量的劑量施用給受試者。

30、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥，其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物以大于30mg至小于120mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當(dāng)量的劑量施用給受試者。

31、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥的藥物中的用途，其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物以大于30mg至小于200mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當(dāng)量的劑量施用給受試者。

32、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥的藥物中的用途，其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物以大于30mg至小于120mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當(dāng)量的劑量施用給受試者。

33、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥的方法，該方法包括將能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物以大于30mg至小于200mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當(dāng)量的劑量施用給受試者。

34、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥的方法，該方法包括將能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物以大于30mg至小于120mg的lag-3衍生物lag-3ig融合蛋白imp321的摩爾當(dāng)量的劑量施用給受試者。

35、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥，其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物與化療劑在同一天施用給受試者。

36、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥的藥物中的用途，其中l(wèi)ag-3蛋白或衍生物與化療劑在同一天施用給受試者。

37、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥的方法，該方法包括將能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物與化療劑在同一天施用給受試者。

38、任選地，lag-3蛋白或衍生物在四周周期的第1天和第15天施用給受試者，并且化療劑在四周周期的第1天、第8天和第15天施用給受試者，任選地其中，該四周周期重復(fù)四至八個(gè)周期，優(yōu)選六個(gè)周期。

39、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥，其中在已經(jīng)將一個(gè)或多個(gè)劑量的lag-3蛋白或衍生物在一個(gè)或多個(gè)劑量化療劑之前、同時(shí)或之后施用給受試者之后，在沒(méi)有化療劑的情況下，將lag-3蛋白或衍生物施用給受試者一次或多次。

40、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥的藥物中的用途，其中在已經(jīng)將一個(gè)或多個(gè)劑量的lag-3蛋白或衍生物在一個(gè)或多個(gè)劑量化療劑之前、同時(shí)或之后施用給受試者之后，在沒(méi)有化療劑的情況下，將lag-3蛋白或衍生物施用給受試者一次或多次。

41、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善受試者的癌癥的方法，該方法包括在已經(jīng)將一個(gè)或多個(gè)劑量的lag-3蛋白或衍生物在一個(gè)或多個(gè)劑量化療劑之前、同時(shí)或之后施用給受試者之后，在沒(méi)有化療劑的情況下，將能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物施用給受試者一次或多次。

42、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其用于預(yù)防、治療或改善受試者的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其中受試者是激素受體陽(yáng)性、her2-陰性/低表達(dá)(hr+/her2-陰性/低表達(dá))的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者、或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(tnbc)患者。

43、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物在制備用于預(yù)防、治療或改善受試者的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物中的用途，其中受試者是激素受體陽(yáng)性、her2-陰性/低表達(dá)(hr+/her2-陰性/低表達(dá))的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者、或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(tnbc)患者。

44、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、治療或改善受試者的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方法，該方法包括向受試者施用能夠與mhc?ii類分子結(jié)合的lag-3蛋白或其衍生物，其中受試者是激素受體陽(yáng)性、her2-陰性/低表達(dá)(hr+/her2-陰性/低表達(dá))的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者、或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(tnbc)患者。