2，2-二氟胡椒酸甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，特別是涉及2,2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2，2_ 二氟胡椒酸甲酯是一種用途日益廣泛的中間體，是常用的合成醫(yī)藥化合物、農(nóng)藥化合物以及電子化學(xué)品的中間體。已有技術(shù)中是用5-溴-2，2_ 二氟胡椒環(huán)與一氧化碳在四三苯基磷鈀催化下，進(jìn)行高壓反應(yīng)，制備得到相應(yīng)的2，2_ 二氟胡椒酸甲酯(W02005075435)。該方法成本較高，其所使用的原料需經(jīng)過氯化、氟化、溴化制得，步驟長(zhǎng)，總反應(yīng)收率較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供2，2_ 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供2，2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，包括如下步驟:將2，2_ 二氟胡椒酰氟(II)和甲醇作用，通過酯化反應(yīng)制備得到2，2_ 二氟胡椒酸甲酯(III)。
[0005]優(yōu)選的，所述酯化反應(yīng)的具體方法為:將甲醇滴加到2，2_ 二氟胡椒酰氟中，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液加入到堿性水溶液中，用有機(jī)溶劑萃取，分離獲得有機(jī)相，脫溶、純化后即制備得到2，2- 二氟胡椒酸甲酯。
[0006]更優(yōu)選的，所述堿性水溶液選自碳酸氫鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液等中的一種或多種的組合，所述有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯等中的一種或多種的組合，所述純化的方法為蒸餾。
[0007]更優(yōu)選的，所述酯化反應(yīng)的溫度優(yōu)選是在-10_240°C的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為20-70°C，酯化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為0.5-95小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選為在4_16個(gè)小時(shí)內(nèi)。
[0008]更優(yōu)選的，甲醇的用量為2，2-二氟胡椒酰氟的1.0-50倍摩爾量，更優(yōu)選是1.0-5
倍摩爾量，進(jìn)一步優(yōu)選為2-4倍摩爾量。
[0009]優(yōu)選的，所述2，2- 二氟胡椒酰氟的制備方法為:將2，2- 二氯胡椒酰氯(I)與氟化氫進(jìn)行氟化反應(yīng)，得到2，2- 二氟胡椒酰氟(II)。
[0010]更優(yōu)選的，所述氟化反應(yīng)的具體方法為:將2，2_ 二氯胡椒酰氯置于反應(yīng)容器中，然后通入氟化氫進(jìn)行反應(yīng)，氟化氫采用分批通入或一次性通入的形式。
[0011]更優(yōu)選的，氟化氫的使用量為2，2_ 二氯胡椒酰氯的4-16倍摩爾量，更優(yōu)選為3.0-5.0倍摩爾量。
[0012]更優(yōu)選的，氟化反應(yīng)的溫度優(yōu)選在32-116°C的范圍內(nèi)，更優(yōu)選是50_70°C，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為0.5-95小時(shí)，更優(yōu)選為4-16個(gè)小時(shí)。
[0013]優(yōu)選的，所述2，2- 二氯胡椒酰氯的制備方法為:以胡椒醛為原料，在引發(fā)劑或光引發(fā)的作用下與氯氣氯化反應(yīng)制備得到2，2- 二氯胡椒酰氯(I)。
[0014]優(yōu)選的，所述氯化反應(yīng)的具體方法為:當(dāng)使用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)，將氯氣和溶于反應(yīng)溶劑的胡椒醛、引發(fā)劑同時(shí)加入反應(yīng)容器中；當(dāng)使用光引發(fā)氯化反應(yīng)時(shí)，將氯氣和溶于反應(yīng)溶劑的胡椒醛同時(shí)加入反應(yīng)容器中，并對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行光照；氯化反應(yīng)結(jié)束后，脫氣、蒸餾，收集目標(biāo)餾分。
[0015]更優(yōu)選的，氯氣的加入速度和反應(yīng)溶劑中胡椒醛的加入速度的比例優(yōu)選為2-10倍摩爾量，更優(yōu)選為2-5: 1，最優(yōu)選為2-4: I。氯氣和胡椒醛的摩爾比優(yōu)選為2-10: 1，更優(yōu)選為2-5: I，進(jìn)一步優(yōu)選為2-4: 10
[0016]更優(yōu)選的，當(dāng)用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)時(shí)，所述引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈、偶氮二異戊腈、偶氮二異庚腈、偶氮二環(huán)己腈、過氧化苯甲酰等中的一種或多種的組合，所述引發(fā)劑與胡椒醛的重量比為0.01%-5.0%:1。當(dāng)用光引發(fā)氯化反應(yīng)，所述光優(yōu)選為紫外光。
[0017]更優(yōu)選的，所述氯化反應(yīng)的溫度為60_240°C，更優(yōu)選為80_150°C，最優(yōu)選為120-140°C。在此溫度下可以獲得較快反應(yīng)速度且產(chǎn)生焦油很少。
[0018]本發(fā)明進(jìn)一步提供2，2_ 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，包括如下步驟:
[0019]I)氯化反應(yīng):以胡椒醛為原料，在引發(fā)劑或光引發(fā)的作用下與氯氣反應(yīng)制備得到2，2-二氯胡椒酰氯。
[0020]2)氟化反應(yīng):將2,2- 二氯胡椒酰氯(中間體I)與氟化氫進(jìn)行氟化反應(yīng)，得到2，2-二氟胡椒酰氟(中間體II)，反應(yīng)方程式如下。
[0021]3)酯化反應(yīng):將2，2_ 二氟胡椒酰氟和甲醇作用，制備得到2，2_ 二氟胡椒酸甲酯。
[0022]本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)如下:
[0023](I)本發(fā)明所提供的2，2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法的合成路線短，工藝流程易于控制，反應(yīng)完全，收率尚，制備得到的目標(biāo)廣品純度尚，質(zhì)量穩(wěn)定，完全符合作為農(nóng)藥或醫(yī)藥中間體的使用要求。
[0024](2)本發(fā)明所提供的2，2_ 二氟胡椒酸甲酯的制備方法所用的原料及試劑便宜，具體來說，原料胡椒醛價(jià)格便宜，氯氣和氟化氫都是價(jià)格便宜的基本化工原料。
[0025](3)本發(fā)明所提供的2，2_ 二氟胡椒酸甲酯的制備方法的各步反應(yīng)中所用溶劑量少，產(chǎn)生廢液少，不僅降低成本減少環(huán)境污染，也非常便于大規(guī)模商品化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0026]本發(fā)明發(fā)明人以間胡椒醛為原料，依次經(jīng)過氯化反應(yīng)、氟化反應(yīng)、酯化反應(yīng)三步反應(yīng)制得獲得2，2_ 二氟胡椒酸甲酯，從而提供了一種工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、中間體無需純化、產(chǎn)品質(zhì)量高的適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的2,2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0027]本發(fā)明提供2，2- 二氟胡椒酸甲酯的制備方法，包括如下步驟:
[0028]I)氯化反應(yīng):以胡椒醛為原料，在引發(fā)劑或光引發(fā)的作用下與氯氣反應(yīng)制備得到2，2-二氯胡椒酰氯，反應(yīng)方程式如下。
[0029]優(yōu)選的，所述氯化反應(yīng)的具體方法為:當(dāng)使用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)，將氯氣和溶于反應(yīng)溶劑的胡椒醛、引發(fā)劑同時(shí)加入反應(yīng)容器中；當(dāng)使用光引發(fā)氯化反應(yīng)時(shí)，將氯氣和溶于反應(yīng)溶劑的胡椒醛同時(shí)加入反應(yīng)容器中，并對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行光照；氯氣的加入速度和反應(yīng)溶劑中胡椒醛的加入速度的比例優(yōu)選為2-10倍摩爾量，更優(yōu)選為2-5: 1，最優(yōu)選為2-4: 1，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程(反應(yīng)體系中氯氣和胡椒醛的轉(zhuǎn)化情況)監(jiān)測(cè)結(jié)果來控制氯氣和含有胡椒醛的反應(yīng)溶劑的加入速度。
[0030]所述步驟I中，可使用的反應(yīng)溶劑包括但不限于苯、氯苯、二氯苯、氟苯、三氟甲苯、對(duì)氯三氟甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氟三氯甲烷、1，1，2_三氯乙烷、1，
1-二氣四氣乙燒、I，2- 二氣四氣乙燒、七氣_2，3，3_ 二氣丁燒、1，1，1，3，-四氣四氣丙燒、1，1，1-三氯五氟丙烷、I，1，1-三氯三氟乙烷中的一種或多種的組合，對(duì)于反應(yīng)溶劑的用量沒有特殊限制，只要不對(duì)本發(fā)明的發(fā)明目的產(chǎn)生限制即可，優(yōu)選的，反應(yīng)溶劑的使用量為胡椒醛0-20倍重量，更優(yōu)選為1-5倍重量，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，所述反應(yīng)溶劑為對(duì)氯三氟甲苯。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程(反應(yīng)體系中原料的消耗情況)控制氟化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間，氯化反應(yīng)結(jié)束后，脫氣、蒸餾，收集目標(biāo)餾分。
[0031]所述步驟(I)的氯化反應(yīng)中，氯氣和胡椒醛的摩爾比優(yōu)選為2-10: 1，更優(yōu)選為2-5: I，進(jìn)一步優(yōu)選為2-4: I，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，氯氣和胡椒醛的摩爾比為3: I。氯氣和胡椒醛的摩爾比一般與氯氣和胡椒醛的加入速度的比例相對(duì)應(yīng)，即當(dāng)氯氣和胡椒醛的摩爾比確定后，其加入的速度比亦為此比例。
[0032]所述步驟(I)中，可用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)，也可用光引發(fā)氯化反應(yīng)。當(dāng)用引發(fā)劑引發(fā)氯化反應(yīng)時(shí)，所述引發(fā)劑可選用本領(lǐng)域各種氯化反應(yīng)可適用的引發(fā)劑，具體可選用的引發(fā)劑包括但不限于:偶氮二異丁腈、偶氮二異戊腈、偶氮二異庚腈、偶氮二環(huán)己腈、過氧化苯甲酰等中的一種或多種的組合，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，所述引發(fā)劑選自偶氮二異丁腈。當(dāng)用光引發(fā)氯化反應(yīng)，優(yōu)選為用紫外光引發(fā)氯化反應(yīng)。所述引發(fā)劑與胡椒醛的重量比為0.01%-5.0%: 1，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施例中，引發(fā)劑與胡椒醛的摩爾比為0.1: 10
[0033]所述步驟(I)中。氯化反應(yīng)的溫度為60_240°C，更優(yōu)選為80_150°C，最優(yōu)選為120-140°C。在此溫度下可以獲得較快反應(yīng)速度且產(chǎn)生焦油很少。
[0034]2)氟化反應(yīng):將2，2- 二氯胡椒酰氯(中間體I)與氟化氫進(jìn)行氟化反應(yīng)，得到2，
2-二氟胡椒酰氟(中間體II)。
[0035]所述步驟(2)中所使用的2，2-二氯胡椒酰氯可以為步驟(I)所得產(chǎn)物，所述產(chǎn)物可以為蒸餾純化后所得2，2-二氯胡椒酰氯，也可以為胡椒醛與氯氣進(jìn)行氯化反應(yīng)后不作任何處理所得的產(chǎn)物，可直接投入步驟(2)的氟化反應(yīng)中。
[0036]所述步驟(2)中，氟化反應(yīng)的具體方法為:將2，