一種Aplyzanzine A衍生化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種AplyzanzineA衍生化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 海洋由于特殊的生態(tài)環(huán)境（高壓、高鹽、缺氧、避光等），賦予了海洋生物獨(dú)特的生 存機(jī)制，代謝產(chǎn)生了大量的結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著的次級(jí)代謝產(chǎn)物，成為創(chuàng)新藥物以及先導(dǎo)化 合物篩選發(fā)現(xiàn)的寶貴資源。海綿生物種類的多樣性、代謝途徑的獨(dú)特性、生存環(huán)境的復(fù)雜性 以及共生體的不確定性，決定了其次生代謝產(chǎn)物的豐富多樣。在多年廣泛探索中，人們從種 類繁多的海綿中發(fā)現(xiàn)了萜類、含氮化合物（生物堿、氨基酸、核苷類、神經(jīng)酰胺、環(huán)肽等）、聚 醚類、大環(huán)內(nèi)酯、過氧化合物、多烯多炔以及留體等一系列化合物。這些化合物多具有廣譜 或特異性的抗腫瘤、抗病毒、抗微生物、防附著以及抑制各種生物酶等生理活性，其中不少 化合物具有臨床應(yīng)用前景。因此對(duì)海綿研究及其生理活性物質(zhì)的開發(fā)已成為海洋藥物開發(fā) 熱點(diǎn)。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)有公開了AplyzanzineA這種新型的二溴酪氨酸衍生物匕似七 Prod. 2001，64, 226-227)，是從印度洋-太平洋的Aplysinasp.海綿中分離得到的新型次 級(jí)代謝產(chǎn)物，并對(duì)化合物進(jìn)行了核磁和質(zhì)譜的相關(guān)結(jié)構(gòu)表征。但由于此類海綿來源有限，生 物提取率低，不利于實(shí)際應(yīng)用?，F(xiàn)有技術(shù)中也報(bào)道了對(duì)AplyzanzineA進(jìn)行化學(xué)合成及對(duì) 該化合物的抗菌性能進(jìn)行了測(cè)試，表明該化合物具有一定的抗菌活性，最小抑菌濃度（MIC) 為25μg/mL，但是，現(xiàn)有技術(shù)中主要是研究手性C上連接的N原子上取代基對(duì)藥物的活性 影響，而并沒有報(bào)道AplyzanzineA中另一個(gè)N原子上取代基是否對(duì)藥物的活性有影響，且 在也沒有其它文獻(xiàn)進(jìn)行過來類似的報(bào)道。因此，通過以AplyzanzineA為對(duì)照，采用化學(xué)全 合成的手段，合成一類AplyzanzineA的衍生物使具有抗菌活性具有重要的意義，同時(shí)，開 發(fā)一種操作簡便、收率高、成本低廉的工藝路線具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，希望，通過相關(guān) 的抗菌活性實(shí)驗(yàn)篩選出與AplyzanzineA活性相當(dāng)或者更好的化合物，對(duì)開發(fā)新型的活性 海洋物質(zhì)具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提出一種Aplyzanzine A衍生化合物及 其制備方法和應(yīng)用，解決的問題是如何提供一類新穎的具有抗菌活性的化合物。
[0005] 本發(fā)明的目的之一是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種Aplyzanzine A衍生化 合物，該化合物結(jié)構(gòu)式如下式I所示：
[0006]
[0007] 上述式I中，所述n為0~2的整數(shù)； R；
[0008] 上述XN-R1基中的R1和R2各自獨(dú)立的選自C「C4的烷基或芐基，且所述R1和R2 / 不同時(shí)為甲基；
R；
[0009] 或者，上述基選自 基、 /
[0010] 本發(fā)明的AplyzanzineA衍生化合物，通過對(duì)AplyzanzineA的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究發(fā) 現(xiàn)，除了現(xiàn)有的通過對(duì)手性碳上的N原子上的取代基進(jìn)行修飾來篩選相應(yīng)的衍生物外，還 發(fā)現(xiàn)可以通過對(duì)苯環(huán)上取代基的整體基團(tuán)上N的取代基進(jìn)行修飾也具有一定的抗菌活性， 有些衍生化合物的抗菌活性甚至要遠(yuǎn)好于AplyzanzineA化合物。因此，本發(fā)明人通過長 期的研究篩選，得到了其中具有較高抗菌活性的AplyzanzineA衍生化合物，尤其對(duì)金黃色 葡萄球菌及大腸桿菌具有較好的抑制作用，而成環(huán)狀的基團(tuán)的抗菌活性相對(duì)較高，相對(duì)于 現(xiàn)有普遍公認(rèn)的青霉素鈉或硫酸慶大霉素的抑菌作用，本發(fā)明的AplyzanzineA衍生化合 物有些能夠達(dá)到更好的效果。因此，本發(fā)明的AplyzanzineA衍生化合物能夠應(yīng)用到制備 抗菌活性的藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。作為優(yōu)選，上述所述(；-(： 4的烷基如選自甲基或乙 基。
[0011] 在上述的AplyzanzineA衍生化合物中，作為進(jìn)一步的優(yōu)選，包括以下具體結(jié)構(gòu)的 化合物：
[0012]
[0013]
[0014] 相比于采用烷基取代進(jìn)行修飾，本發(fā)明采用環(huán)狀結(jié)構(gòu)或芳烷基進(jìn)行修飾后的衍生 物具有較好的抗菌活性。
[0015] 本發(fā)明的目的之二是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的，一種AplyzanzineA衍生化 合物的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0016] 在縮合劑的存在下，使式II化合物與式III化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式I化合物 AplyzanzineA衍生化合物；
[0017]
[0018] 其中，式II化合物中的n、R1和R2均與式I化合物中相應(yīng)的n、R1和R2--對(duì)應(yīng)。
[0019] 本發(fā)明的AplyzanzineΑ衍生化合物的制備方法，通過采用合成的方法來制備目 標(biāo)產(chǎn)物，直接采用式II化合物與式III化合物進(jìn)行一步法反應(yīng)即可，相比于現(xiàn)有的從海洋生 物中分泌出來的物質(zhì)進(jìn)行分離，大大的簡化了工藝，有利于提高原料的有效利用率，且本領(lǐng) 域技術(shù)人員公知，縮合反應(yīng)的條件相對(duì)來說較溫和，可操作性強(qiáng)，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)中的 安全操作。且本發(fā)明的方法中所用的原料也可以通過直接購買得到。
[0020] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法中，作為優(yōu)選，所述縮合劑為碳二亞 胺類縮合劑，且所述縮合劑為碳二亞胺類縮合劑時(shí)，還加入HOBt。由于本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物具 有手性碳原子，本發(fā)明通過加入碳二亞胺類縮合劑和HOBt共同作用目的是為了防止手性 翻轉(zhuǎn)，保護(hù)產(chǎn)物的手性純度效果。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述碳二亞胺類縮合劑選自二環(huán)已基 碳二亞胺及其鹽酸鹽、二異丙基碳二亞胺及其鹽酸鹽或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳 二亞胺及其鹽酸鹽。可以直接采用碳二亞胺類縮合劑，當(dāng)然也可以直接采用相應(yīng)的碳二亞 胺類縮合劑的鹽酸鹽形式，同樣能夠合成相應(yīng)的產(chǎn)物，如采用二環(huán)已基碳二亞胺鹽酸鹽或 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽等酸式鹽。
[0021] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法中，作為優(yōu)選，所述縮合反應(yīng)在酰胺 類有機(jī)溶劑中進(jìn)行，且所述酰胺類有機(jī)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。 通過在酰胺類有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，能夠有效的使原料溶解，提高反應(yīng)的效果和使反應(yīng)更 溫和的進(jìn)行。對(duì)于酰胺類有機(jī)溶劑的用量并沒有特殊的限定要求，按照本領(lǐng)域常規(guī)的用量 即可。
[0022] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法中，作為優(yōu)選，所述縮合反應(yīng)的溫度 為20 °C~35 °C。具有反應(yīng)條件溫和，易于操作的效果。
[0023] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法中，所采用的原料按照常規(guī)的用量 比例即可，并沒有具體的限定要求。作為優(yōu)選，所述式II化合物與式III化合物的摩爾比為1 : 1. 05~1. 20。使原料基本上以摩爾當(dāng)量進(jìn)行反應(yīng)，一方面能夠減少原料的浪費(fèi)，降低生產(chǎn) 成本，另一方面，有利于保證產(chǎn)物的質(zhì)量要求。
[0024] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法中，作為優(yōu)選，所述式II化合物的合 成方法如下：
[0025]A、在縛酸劑存在下，使式V化合物與式VI化合物二溴烷烴在酰胺類溶劑或酮類溶 劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到式VII化合物；
[0026]
[0027] 上述式VI化合物中η為0~2的整數(shù)；
[0028]Β、在堿性條件下使式W化合物與式W化合物仲胺類化合物在能夠與水互溶的溶 劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入酸性試劑進(jìn)行脫氨基保護(hù)基處理，然后，加入堿性試劑調(diào) pH值至堿性，得到式II化合物；
[0029]
[0030] 上述式VID和式IX化合物中的R1和R2均與式I化合物中相應(yīng)的R1和R2--對(duì)應(yīng)。 由于考慮到空間位阻效果，本發(fā)明通過先采用二溴烷烴來合成中間產(chǎn)物，目的是為了后續(xù) 更易于引入不同的仲胺類基團(tuán)，且溴烷烴的活性間于氯與碘之間，成本較低，活性適中，使 反應(yīng)更易于進(jìn)行，同時(shí)，采用Boc保護(hù)基能夠使在后續(xù)酸性條件下更易于脫除的效果。上述 所述式V化合物可以通過以下方法來合成：
[0031] 在C「C4的醇溶劑中，使式IV化合物酪胺與溴素進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，除去醇溶 劑后，再加入堿液和Boc20進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)，得到式V化合物；
[0032]
[0033] 采用該方法來合成式V化合物具有原料易于，易于操作的效果，所述堿液可以是 碳酸鈉溶液或氫氧化鈉溶液均可。
[0034] 在上述Aplyzanzine A衍生化合物的制備方法中，上述步驟A中所述縛酸劑可以 是有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)堿可以采用吡啶、三乙胺或哌啶等，無機(jī)堿可以采用堿金屬的碳酸 鹽或堿金屬的氫氧化物等。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，步驟A中所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀 和碳酸氫鈉中的一種或幾種。能夠有效去除反應(yīng)過程中產(chǎn)生的HBr，起到較好的中和效果， 使反應(yīng)有利于向正方向進(jìn)行，提高反應(yīng)效率和總體收率。上述步驟A中所述酰胺類溶劑選 自N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺；所述酮類溶劑為丙酮或乙酮等。
[0035] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟B中所述能夠與 水互溶的溶劑選自四氫呋喃或N，N_二甲基甲酰胺。目的是為了使反應(yīng)更有效的進(jìn)行，使原 料均能夠溶解在該體系中，使反應(yīng)原料更充分的接觸，提高反應(yīng)效率。
[0036] 在上述AplyzanzineA衍生化合物的制備方法中，作為優(yōu)選，所述式III化合物的合 成方法如下：
[0037]a、在醋酸溶劑中，使式X化合物酪胺酸與溴素進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，除去醋酸溶 劑后，再加入甲醇和氯化亞砜溶劑進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，再除去氯化亞砜溶劑，再加 入堿液和Boc20